Photocatalytic Single-Electron Reduction of Electron-Deficient π-Systems for Regioselective Carbon-Carbon Bond Formation

Abstract

En aquesta tesi, s'ha utilitzat el potencial sintètic de les estratègies fotocatalítiques per forjar selectivament nous enllaços C(sp2)-C(sp3) i C(sp3)-C(sp3). Concretament, es va aprofitar la reducció d'un sol electró dels sistemes π amb deficiència d'electrons com a mitjà per aconseguir una reactivitat no convencional.

El capítol II descriu una nova estratègia per a la funcionalització radical regioselectiva de piridines i heteroarens relacionats, enriquint la química basada en radicals de les piridines. Aquesta estratègia està habilitada per la formació de radicals piridinil prèviament descuidats, obtinguts de manera catalítica mitjançant la reducció de transferència d'un sol electron (SET) d'ions piridini. Els intermedis radicals de piridinil van patir un acoblament radical eficaç i regioselectiu amb radicals al·lílics formats mitjançant transferència d'àtoms d'hidrogen (HAT) a partir d'enllaços C-H al·lílics d'olefines fàcilment disponibles. La clau pel disseny d'aquest protocol va ser l'ús del catalitzador d'àcid ditiofosfòric, que va tenir tres funcions diferents durant la reacció, actuant seqüencialment com un àcid de Brønsted per a la protonació de piridina, un reductor SET d'ions de piridini a l'excitació lleugera i un acceptor HAT per els enllaços al·lílics C-H en la formació del radical tiil.

Al capítol III, es detalla una nova estratègia impulsada per la llum per a l'acoblament creuat d'olefines reductores, proporcionant productes rics en sp3 amb una connectivitat diferent a partir de substrats d'olefines àmpliament disponibles. El centre d'aquesta estratègia va ser l'explotació de les diferències electròniques entre els dos socis d'olefines, permetent la generació selectiva de radicals mitjançant la reducció de SET mediada per fotoredox de les olefines amb deficiència d'electrons. En general, els substrats pobres en electrons es van acoblar fàcilment amb diversos estirens i altres olefines neutres per a electrons, que finalment van experimentar una reducció mitjançant un procés HAT mediat per un catalitzador tiol. Una característica notable d'aquest mètode és la seva alta tolerància al grup funcional, que es va aprofitar per a la modificació en fase tardana de compostos biorellevants.

En esta tesis se ha utilizado el potencial sintético de las estrategias fotocatalíticas para forjar selectivamente nuevos enlaces C(sp2)-C(sp3) y C(sp3)-C(sp3). En concreto, se explotó la reducción por un solo electrón de sistemas π deficientes en electrones como medio para lograr una reactividad no convencional.

El Capítulo II describe una nueva estrategia para la funcionalización radicalaria regioselectiva de piridinas y heteroarenos relacionados, enriqueciendo la química de piridinas basada en radicales. Esta estrategia es posible gracias a la formación de radicales piridinilo, anteriormente ignorados, obtenidos de forma catalítica mediante la reducción de iones piridinio por transferencia de un solo electrón (SET). Los intermedios de radicales piridinilo se sometieron a un acoplamiento radical eficaz y regioselectivo con radicales alílicos, formados mediante transferencia de átomos de hidrógeno (HAT) a partir de enlaces C-H alílicos de olefinas fácilmente disponibles. La clave para el diseño de este protocolo fue el uso del catalizador ácido ditiofosfórico, que desempeñó tres papeles distintos durante la reacción, actuando secuencialmente como: un ácido de Brønsted para la protonación de piridina, un reductor SET de iones piridinio tras la excitación lumínica, y un aceptor HAT para los enlaces C-H alílicos tras la formación del radical tiilo.

En el capítulo III, se detalla una nueva estrategia para el acoplamiento cruzado reductor de olefinas, que proporciona productos ricos en sp3 con una conectividad distinta a partir de sustratos de olefinas ampliamente disponibles. Un elemento central de esta estrategia fue la explotación de las diferencias electrónicas entre las dos olefinas, permitiendo la generación selectiva de radicales a través de la reducción SET de olefinas con propiedades electrónicas diferente, ayudado por procesos de fotoredox. En general, los sustratos pobres en electrones se acoplaron fácilmente con varios estirenos y otras olefinas de electrónicamente neutras, sufriendo finalmente una reducción mediante un proceso HAT mediado por un catalizador tiol. Una característica destacable de este método es la alta tolerancia a grupos funcionales, que se aprovechó para la modificación en fase tardía de compuestos de interés biológico.

In this thesis, the synthetic potential of photocatalytic strategies has been utilized to selectively forge new C(sp2)-C(sp3) and C(sp3)-C(sp3) bonds. Specifically, single-electron reduction of electron-deficient π-systems was exploited as a means of achieving unconventional reactivity.

Chapter II described a new strategy for the regioselective radical functionalization of pyridines and related heteroarenes, enriching the radical-based chemistry of pyridines. This strategy is enabled by the formation of previously neglected pyridinyl radicals, obtained in a catalytic manner via single electron transfer (SET) reduction of pyridinium ions. This reduction was facilitated by the lowering of the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO) of the pyridine, achieved by protonation. The pyridinyl radical intermediates underwent effective and regioselective radical coupling with allylic radicals formed via hydrogen atom transfer (HAT) from allylic C-H bonds of readily available olefins. Key to the design of this protocol was the use of the dithiophosphoric acid catalyst, which served three distinct roles during the reaction, sequentially acting as a Brønsted acid for pyridine protonation, an SET reductant of pyridinium ions upon light excitation, and a HAT acceptor for the allylic C-H bonds upon formation of the thiyl radical.

In chapter III, a new light-driven strategy for the reductive olefin cross-coupling has been detailed, providing sp3-rich products with a distinct connectivity starting from broadly available olefin substrates. Central to this strategy was the exploitation of the electronic differences between the two olefin partners, enabling selective radical generation via photoredox-mediated SET reduction of the electron-deficient olefins. Overall, the electron-poor substrates were readily coupled with various styrenes and other electron-neutral olefins, finally undergoing reduction via HAT process mediated by a thiol catalyst. A notable feature of this method is its high functional group tolerance, which was leveraged for the late-stage modification of biorelevant compounds.