Regulación del metabolismo neuronal. Papel de la actividad sináptica e implicación en la fisiopatología del síndrome de Leigh

Abstract

[spa] La mayor parte del gasto energético en el cerebro se utiliza en procesos relacionados con la transmisión sináptica. La actividad sináptica provoca adaptaciones estructurales y funcionales en las que se potencian las sinapsis, dando lugar a un aumento de la fuerza de estas sinapsis y, en consecuencia, también a un aumento del gasto energético. Por lo tanto, las neuronas con actividad sináptica persistente deben experimentar una remodelación bioenergética de larga duración para soportar una mayor demanda energética relacionada con la actividad. Los resultados de esta tesis muestran que la actividad sináptica aumenta la bioenergética mitocondrial más allá de la duración de la actividad sináptica mediante la regulación del metabolismo neuronal del hierro a nivel transcripcional con la consiguiente mejora de la absorción celular y mitocondrial de hierro. La importación a los mitocondríos es necesaria para la síntesis de hemo y clúster hierro-azufre (ISC), que son cruciales para la generación de energía en los mitocondríos, ya que son necesarios para el funcionamiento de los complejos de cadenas respiratorias. Mecánicamente, se encontró que CREB induce la expresión del transportador de hierro mitocondrial Mfrn1, que es necesario para el aumento bioenergético mediada por la actividad. Por el contrario, se encontró que el metabolismo desregulado del hierro podría participar en la fisiopatología del síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh (LS) es una enfermedad mitocondrial grave y progresiva caracterizada por lesiones cerebrales simétricas, déficits motores y respiratorios y muerte a una edad temprana. El análisis de muestras de tronco cerebral de ratones Ndufs4 KO presintomáticos y sintomáticos, que recapitula la patología humana del síndrome de Leigh, reveló alteraciones en el metabolismo del hierro y la expresión génica de la antiferroptosis que resulta en un aumento de la per oxidación lipídica, un sello distintivo de la ferroptosis. Para identificar nuevas vías celulares subyacentes a la patogénesis del LS, se llevó a cabo un análisis de los desencadenantes de señalización celular modificados por el cannabidiol (CBD), cuya administración alarga la vida útil y mejora los signos clínicos en ratones Ndufs4 KO. El tratamiento con CBD disminuye la liberación de lactato de manera dependiente del AKT reduciendo la absorción de glucosa y normalizando la relación de expresión LDHA/LDHB, que se altera en ratones Ndufs4 KO. Estos hallazgos avanzan en nuestra comprensión de las adaptaciones metabólicas tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, ofreciendo información para posibles intervenciones terapéuticas.

[cat] La major part de la despesa energètica al cervell s'utilitza en processos relacionats amb la transmissió sinàptica. L'activitat sinàptica provoca adaptacions estructurals i funcionals en les quals es potencian les sinapsis, donant lloc a un augment de la força d'aquestes sinapsis i, en conseqüència, també a un augment de la despesa energètica. Per tant, les neurones amb activitat sinàptica persistent han d'experimentar una remodelació bioenergètica de llarga durada per suportar una major demanda energètica relacionada amb l'activitat. Els resultats d'aquesta tesi mostren que l'activitat sinàptica augmenta la bioenergètica mitocondrial més enllà de la durada de l'activitat sinàptica mitjançant la regulació del metabolisme neuronal del ferro a nivell transcripcional amb la consegüent millora de l'absorció cel·lular i mitocondrial de ferro. La importació als mitocondris és necessària per a la síntesi d'hemo i clúster ferro-sofre (ISC), que són crucials per a la generació d'energia en els mitocondris, ja que són necessaris per al funcionament dels complexos de cadenes respiratòries. Mecànicament, es va trobar que CREB indueix l'expressió del transportador de ferro mitocondrial Mfrn1, que és necessari per a l'augment bioenergètic mediada per l'activitat. Per contra, es va trobar que el metabolisme desregulat del ferro podria participar en la fisiopatologia de la síndrome de Leigh. La síndrome de Leigh (LS) és una malaltia mitocondrial greu i progressiva caracteritzada per lesions cerebrals simètriques, dèficits motors i respiratoris i mort a una edat primerenca. L'anàlisi de mostres de tronc cerebral de ratolins Ndufs4 KO presimptomàtics i simptomàtics, que recapitula la patologia humana de la síndrome de Leigh, va revelar alteracions en el metabolisme del ferro i l'expressió gènica de l'antiferroptosi que resulta en un augment de la peroxidació lipídica, un segell distintiu de la ferroptosi. Per identificar noves vies cel·lulars subjacents a la patogènesi del LS, es va dur a terme una anàlisi dels desencadenants de senyalització cel·lular modificats pel cannabidiol (CBD), l'administració del qual allarga la vida útil i millora els signes clínics en ratolins Ndufs4 KO. El tractament amb CBD disminueix l'alliberament de lactat de manera dependent de l'AKT reduint l'absorció de glucosa i normalitzant la relació d'expressió LDHA/LDHB, que s'altera en ratolins Ndufs4 KO. Aquestes troballes avancen en la nostra comprensió de les adaptacions metabòliques tant en condicions fisiològiques com patològiques, oferint informació per a possibles intervencions terapèutiques.

[eng] Most of the energy expenditure in the brain is used in processes related to synaptic transmission. Synaptic activity causes structural and functional adaptations in which synapses are potentiated, leading to an increase in the strength of these synapses and consequently also an increase in energy expenditure. Therefore, neurons with persistent synaptic activity must experience long-lasting bioenergetics remodeling to support increased activity-related energetic demand. The results of this thesis show that synaptic activity increases mitochondrial bioenergetics beyond the duration of the synaptic activity by regulating neuronal iron metabolism at the transcriptional level with the consequent enhancement of cellular and mitochondrial iron uptake. Import into the mitochondria is necessary for heme and iron–sulphur cluster (ISC) synthesis, which are crucial for energy generation in mitochondria as they are required for respiratory chain complexes to function. Mechanistically, it was found that CREB induces the expression of the mitochondrial iron transporter Mfrn1, which is necessary for the activity-mediated bioenergetics boost. Conversely, it was found that deregulated iron metabolism might participate in the pathophysiology of Leigh Syndrome. Leigh Syndrome (LS) is a severe and progressive mitochondrial disease characterized by symmetrical brain lesions, motor and respiratory deficits, and death at an early age. Analysis of brainstem samples from both presymptomatic and symptomatic Ndufs4 KO mice, which recapitulates the human Leigh Syndrome pathology, revealed alterations in iron metabolism and antiferroptosis gene expression that results in increased lipidic peroxidation, a hallmark of ferroptosis. To identify novel cellular pathways underlying the pathogenesis of LS, it was conducted an analysis of cell signalling triggers modified by cannabidiol (CBD), whose administration extends lifespan and improves clinical signs in Ndufs4 KO mice. CBD treatment diminishes lactate release in an AKT-dependent manner by reducing glucose uptake and normalizing the ratio of LDHA/LDHB expression, which is altered in Ndufs4 KO mice. These findings advance in our understanding of metabolic adaptations in both physiological and pathological conditions, offering insights for potential therapeutic interventions.