Nutritional strategies based on the combined supplementation of bioactive compounds to ameliorate obesity and metabolic alterations occurring at key stages of female reproductive aging

Abstract

La transició menopàusica, coneguda com a perimenopausa, i, posteriorment, la postmenopausa són fases biològiques naturals en la vida de la dona associades a l'envelliment reproductiu. Aquests processos es caracteritzen per una senescència en la funció ovàrica acompanyada d'una disminució de la producció d'estrògens, que ja es produeixen en la perimenopausa amb l'aparició de cicles menstruals irregulars i s'accentuen a la postmenopausa. Aquest procés d'envelliment reproductiu sovint s'acompanya de símptomes vasomotors (alteracions del son, suors nocturnes i sufocacions), i s’associa amb un major risc d'osteoporosi, obesitat i factors de risc cardiovascular. En aquesta tesi vam hipotetitzar que dos multi-ingredients que actuen front a dianes complementàries, un que inclou curcumina, hesperidina i fitosterols, i l'altre els aminoàcids histidina, serina, cisteïna i carnosina, podien exercir efectes beneficiosos front a l'obesitat i les alteracions cardiometabòliques que poden aparèixer durant la menopausa. Inicialment, vam caracteritzar, en rates, la transició menopàusica utilitzant un model d’envelliment reproductiu natural i vam identificar en sèrum, utilitzant lipidòmica, biomarcadors potencials de transició menopàusica. En segon lloc, vam utilitzar rates ovariectomitzades, un model postmenopàusic amb deficiència d'estrògens, i vam demostrar, utilitzant transcriptòmica, que les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica reflectien els canvis moleculars associats amb la deficiència d'estrògens pel que fa a alteracions en la funció immune, la resposta a l'estrès, el metabolisme ossi, el metabolisme del colesterol i l'homeòstasi de la glucosa. Finalment, vam revelar que la suplementació oral amb els dos multi-ingredients va atenuar l'obesitat i les alteracions metabòliques relacionades en rates ovariectomitzades, sent aquests efectes d'una magnitud similar als produïts per l’estradiol, un tractament farmacològic que simula la teràpia hormonal substitutiva que de vegades es prescriu a les dones durant la postmenopausa. Els nostres resultats poden establir les bases per utilitzar aquestes formulacions basades en multi-ingredients com a teràpies alternatives per atenuar les alteracions relacionades amb la menopausa.

La transición menopáusica, conocida como perimenopausia, y, posteriormente, la postmenopausa son fases biológicas naturales en la vida de la mujer asociadas al envejecimiento reproductivo. Estos procesos se caracterizan por una senescencia en la función ovárica acompañada de una disminución de la producción de estrógenos, ya producida en la perimenopausia con la aparición de ciclos menstruales irregulares, acentuándose en la postmenopausia. Este proceso de envejecimiento reproductivo se acompaña de síntomas vasomotores (insomnio, sudores nocturnos y sofocos), y se asocia con un mayor riesgo de osteoporosis, obesidad y factores de riesgo cardiovascular. En esta tesis hipotetizamos que dos multi-ingredientes que actúan frente a dianas complementarias, uno que incluye curcumina, hesperidina y fitoesteroles, y el otro los aminoácidos histidina, serina, cisteína y carnosina, podían ejercer efectos beneficiosos frente a la obesidad y las alteraciones cardiometabólicas que pueden aparecer durante la menopausia. Inicialmente, caracterizamos, en ratas, la transición menopáusica utilizando un modelo de envejecimiento reproductivo natural e identificamos en suero, utilizando lipidómica, biomarcadores potenciales de transición menopáusica. En segundo lugar, utilizamos ratas ovariectomizadas, un modelo postmenopáusico con deficiencia de estrógenos, y demostramos, utilizando transcriptómica, que las células mononucleares de sangre periférica reflejaban los cambios moleculares asociados con la deficiencia de estrógenos en cuanto a alteraciones en la función inmune, la respuesta al estrés, el metabolismo óseo, el metabolismo del colesterol y la homeostasis de la glucosa. Por último, revelamos que la suplementación oral con los dos multi-ingredientes atenuó la obesidad y las alteraciones metabólicas relacionadas en ratas ovariectomizadas, siendo estos efectos de una magnitud similar a los producidos por el estradiol, un tratamiento farmacológico que simula la terapia hormonal sustitutiva que en ocasiones se prescribe a la mujer postmenopáusica. Nuestros resultados pueden sentar las bases para utilizar estas formulaciones basadas en multiingredientes como terapias alternativas para atenuar las alteraciones relacionadas con la menopausia.

Menopausal transition, known as perimenopause, and later, the postmenopausal state are natural biological phases in a woman’s life associated with reproductive aging. These processes are characterized by senescence in the ovarian function accompanied by a decline in oestrogen production, which already occurs in perimenopause with the appearance of irregular menstrual cycles and is exacerbated during the postmenopausal state. This reproductive aging process is often accompanied by various vasomotor symptoms, such as sleep disturbances, night sweats, and hot flashes, and can be associated with an increased risk of osteoporosis and with the appearance of obesity and other cardiovascular risk factors. In this PhD thesis, we hypothesized that two multi-ingredients acting against complementary targets, one containing the natural bioactive compounds curcumin, hesperidin, and phytosterols, and the other composed of the amino acid-related compounds histidine, serine, cysteine, and carnosine can exert beneficial effects against obesity and related cardiometabolic disturbances associated with menopause. We firstly characterized the menopausal transition using ovarian-intact middle-aged rats and analyzed circulating signatures across perimenopause, identifying potential lipidomic-based biomarkers in serum during the menopausal transition. Secondly, we used ovariectomized rats, a postmenopausal model with oestrogen deficiency, and we reported, using a transcriptomics approach, that peripheral blood mononuclear cells reflected the molecular changes associated with oestrogen deficiency in the postmenopausal stage concerning alterations in immune function, stress response, bone metabolism, cholesterol metabolism, and glucose homeostasis. Finally, we revealed that the oral supplementation with the two above commented multi-ingredients ameliorated obesity and related metabolic alterations in ovariectomized rats, being these effects of a similar magnitude to those produced by the administration of oestradiol, a pharmacological treatment that simulates hormone replacement therapy that is sometimes prescribed to women during the post-menopausal state. Our findings can pave the way for using these multi-ingredient-based formulations as alternative therapies to manage menopausal-related disturbances.