Towards the conjugation of plant defence elicitor sequences, metal complexes, polyphenols and bicyclooctanes to biologically active peptides. Design, synthesis and structural elucidation

Abstract

ENG- According to the estimates of the United Nations, by the end of this century the world population will exceed 10 million. In this context, society will face several challenges, one of which is food production to satisfy the demand of this growing population. Indeed, it is estimated that plant diseases caused by bacteria account for almost one third of crop losses. On the other hand, an increase in population will also imply an increase in human diseases, cancer being one of those with the highest mortality and global impact. Thus, in this thesis, several compounds have been studied to tackle both problems. The lack of effective treatments for the control of phytopathogens has motivated the search for new compounds, antimicrobial peptides (AMPs) being a promising alternative to traditional pesticides. Among the multiple strategies to improve the activity of these peptides, the incorporation of a fatty acid and/or conjugation with a plant defence elicitor sequence stand out. Chapters 3 and 4 of this thesis have focused on the understanding the mechanism of action of these lipopeptides and peptide conjugates from the characterization of their secondary structure by NMR. Prostate cancer is the second most common cancer in men. Based on previous studies in which it was demonstrated that the BN3 peptide allows the internalization of metal complexes in prostate cancer cells, in Chapter 5 a series of metallopeptides derived from BN3 incorporating a photoactivatable iridium(III) complex have been designed and synthesized, as potential agents in targeted photodynamic therapy. Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for about 15% of all breast cancer cases. It is highly aggressive, and the cells do not express receptors that allow targeted therapy. Chapter 6 of this thesis is focused on the design and synthesis of new polyphenolic compounds that could be useful for the treatment of TNBC. On the other hand, the conjugation of polyphenols to AMPs has been studied as a possible treatment against the bacterium Xylella fastidiosa. Heterocyclic compounds have been widely used for treatments against multiple diseases. Specifically, 3,8-diazabicyclooctanes are antibiotic and antitumor compounds that can be prepared by a 1,3-dipolar cycloaddition of a 3-oxydopyrazinium with an alkene. In Chapter 7 of this thesis, the reactivity of a 3-oxidopyrazinium with different acrylates and acrylic acids has been addressed, yielding new heterocyclic compounds that have been fully characterized. Furthermore, these 1,3-dipolar cycloadditions of 3-oxydopyraziniums have been carried out in solid phase for the conjugation of bicyclooctanes to peptide sequences

CAT- Segons les estimacions de les Nacions Unides, al final d’aquest segle la població mundial superarà els 10 milions d’habitants. En aquest context, la societat haurà de fer front a diversos reptes, un dels quals és la producció d’aliments per satisfer la demanda d’aquesta població creixent. De fet, es calcula que les malalties de plantes causades per bacteris suposen gairebé un terç de les pèrdues en cultius. Per altra banda, un increment de la població també implicarà un increment de les malalties humanes, essent el càncer una de les que presenta una major mortalitat i afectació a nivell global. Així doncs, en aquesta tesi s’han estudiat diversos compostos per fer front a ambdues problemàtiques. La manca de tractaments eficaços contra els bacteris responsables de les malalties en plantes ha motivat la cerca de nous compostos, essent els pèptids antimicrobians (AMPs) una alternativa prometedora als pesticides tradicionals. D’entre les diverses estratègies per millorar l’activitat d’aquests pèptids en destaquen la incorporació d’un àcid gras i/o la conjugació amb una seqüència elicitora de defenses de plantes. Els Capítols 3 i 4 d’aquesta tesi s’han enfocat a entendre el mecanisme d’acció d’aquests lipopèptids i pèptids conjugats a partir de la caracterització de la seva estructura secundària per RMN. El càncer de pròstata és el segon més comú en homes. En base a estudis anteriors en què es va demostrar que el pèptid BN3 permet la internalització de complexos metàl·lics en cèl·lules de càncer de pròstata, en el Capítol 5 s’han dissenyat i sintetitzat una sèrie de metal·lopèptids derivats de BN3 incorporant un complex d’iridi (III) fotoactivable, com a potencials agents en teràpia fotodinàmica dirigida. El càncer de mama triple negatiu (TNBC) representa prop del 15% de tots els casos de càncer de mama. El Capítol 6 d’aquesta tesi s’ha enfocat al disseny i síntesi de nous compostos polifenòlics que podrien ser útils pel tractament del TNBC. Per altra banda, s’ha estudiat la conjugació de polifenols a AMPs com a possible tractament contra Xylella. fastidiosa. Els compostos heterocíclics s’han utilitzat àmpliament per al tractaments de diverses malalties. Específicament, els 3,8-diazabiciclooctans són compostos antibiòtics i antitumorals que poden preparar-se mitjançant una cicloaddició 1,3-dipolar d’un 3 oxidopirazini amb un alquè. En el Capítol 7 d’aquesta tesi s’ha abordat la reactivitat d’un 3 oxidopirazini amb diversos acrilats i àcids acrílics formant-se nous compostos heterocíclics que s’han caracteritzat. A més, aquestes reaccions s’han realitzat en fase sòlida per a la conjugació de biciclooctans a seqüències peptídiques