Metabolic Impact of the Succinate/SUCNR1 Axis in Adipocytes: Insights into Circadian and Leptin Regulation

Abstract

El teixit adipós (AT) és clau per al manteniment de l'equilibri energètic mitjançant la secreció de leptina, hormona que regula la homeòstasi energètica i l'adipositat corporal. Tot i que es coneixen els mecanismes d'acció de la leptina, els factors que afecten la seva producció són menys clars. Aquesta tesi doctoral investiga l'eix succinat/receptor de succinat 1 (SUCNR1) en adipòcits, mostrant que el succinat actua com un metabolit hormonal que activa SUCNR1, un receptor acoblat a proteïnes G (GPCR). Es revela que SUCNR1, a més de respondre a l'estrès i tenir efectes antilipolítics en AT, regula l'expressió de leptina i l'equilibri energètic. Utilitzant un model de ratolí KO específic per a Sucnr1 en adipòcits, experiments in vitro i estudis humans, es demostra que la deficiència de Sucnr1 en adipòcits millora la salut metabòlica, reduint la massa adiposa, augmentant el “browning” del AT blanc (WAT), i millorant la tolerància a la glucosa. No obstant això, aquesta deficiència també afecta la massa òssia i dificulta la resposta de la leptina després de la ingesta. Els mecanismes identificats són menys efectius en condicions d'obesitat, ja que els ratolins alimentats amb una dieta alta en greixos i deficients per a Sucnr1 en adipòcits mostren una major esteatosi hepàtica i intolerància a la glucosa. SUCNR1 també regula el rellotge circadià en AT, influenciant l'expressió de la leptina. Finalment, la hiperleptinèmia en obesitat humana es correlaciona amb una sobreexpressió de SUCNR1, suggerint el seu potencial com a objectiu farmacològic en trastorns metabòlics.

El tejido adiposo (AT) es clave para mantener el equilibrio energético mediante la secreción de leptina, hormona que regula la homeostasis energética y la adiposidad corporal. Aunque se conocen los mecanismos de acción de la leptina, los factores que afectan a su producción son menos claros. Esta tesis doctoral investiga el eje succinato/ receptor de succinato 1 (SUCNR1) en adipocitos, demostrando que el succinato actúa como un metabolito hormonal que activa SUCNR1, un receptor acoplado a proteínas G (GPCR). Se revela que SUCNR1, además de responder al estrés y tener efectos anti-lipolíticos en TA, regula la expresión de leptina y el equilibrio energético. Utilizando un modelo de ratón KO específico para Sucnr1 en adipocitos, experimentos in vitro y estudios humanos, se demuestra que la deficiencia de Sucnr1 en adipocitos mejora la salud metabólica, reduciendo la masa adiposa, aumentando el “browning” del AT blanco (WAT), y mejorando la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, esta deficiencia también afecta la masa ósea y dificulta la respuesta de leptina tras la ingesta. Los mecanismos identificados son menos efectivos en condiciones de obesidad, ya que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas y deficientes para Sucnr1 en adipocitos muestran mayor esteatosis hepática e intolerancia a la glucosa.SUCNR1 también regula el reloj circadiano en AT, influenciando la expresión de leptina. Finalmente, la hiperleptinemia en obesidad humana se correlaciona con una sobreexpresión de SUCNR1, sugiriendo su potencial como objetivo farmacológico en trastornos metabólicos.

Adipose tissue (AT) plays a key role in maintaining energy balance through leptin secretion, a hormone that regulates energy homeostasis and body adiposity. Although the mechanisms of leptin action are well-established, the factors influencing its production are less clear. This doctoral thesis investigates the succinate/succinate receptor 1 (SUCNR1) axis in adipocytes, demonstrating that succinate as a hormone-like metabolite that activates SUCNR1, a G proteincoupled receptor (GPCR). The research reveals that SUCNR1, in addition to responding to stress and having antilipolytic effects in AT, regulates leptin expression and energy balance. Using an adipocyte-specific Sucnr1 KO mouse model, in vitro experiments and human studies, this thesis demonstrates that Sucnr1 deficiency in adipocytes improves metabolic health by reducing adipose mass, increasing white AT (WAT) browning, and improving glucose tolerance. However, this deficiency also affects bone mass and impairs the leptin response after feeding. The identified mechanisms are less effective under obesity conditions, as mice on a high-fat diet with adipocyte-specific Sucnr1 deletion show greater hepatic steatosis and glucose intolerance. SUCNR1 also regulates the circadian clock in AT, influencing leptin expression. Finally, obesity-related hyperleptinemia in humans has been observed to correlate with SUCNR1 overexpression, suggesting its potential as a pharmacological target in metabolic disorders.