Metabólica y aprendizaje automático en la identificación de biomarcadores plasmáticos de cáncer de pulmón no microcítico: Impacto de la radioterapia

Abstract

El càncer de pulmó (CP) és el càncer més comú en l'àmbit mundial, i és la principal causa de mort per càncer, segons dades reportades per Globocan 2022. A Espanya, és el quart càncer més comú en incidència i mortalitat. Actualment, les vies de recerca opten per identificar biomarcadors sanguinis poc invasius, sensibles i específics per a la detecció precoç del CP, i per avaluar la resposta tumoral i la progressió. La integració de la metabolòmica en el tractament del CP, identificant biomarcadors plasmàtics de cribratge, de resposta o de progressió, té el potencial de millorar significativament la detecció precoç, el pronòstic, així com proporcionar tractaments personalitzats. En aquesta tesi doctoral es van analitzar els canvis en els nivells circulants de metabòlits en pacients amb CPNM en comparació amb controls sans, i es van determinar els efectes de la CRT i la SBRT. Es van reclutar 91 pacients amb CPNM (38 CRT i 53 SBRT) i 40 controls sans. Els nivells de 74 metabòlits plasmàtics es van avaluar utilitzant metabolòmica semidirigida, observant 32 metabòlits elevats i 18 disminuïts en els pacients tractats amb CPNM. Metabòlits com l'àcid etilmalònic, la maltosa, l'àcid 3-fosfoglicèric, la taurina, l'àcid glutàmic, l'àcid glicòlic i la darabinosa, van mostrar una ROC amb una clara discriminació entre pacients i controls. Pel que fa a l'efecte de la CRT i la SBRT, van afectar diferents metabòlits, amb una tendència a la normalització de les vies de metabolisme energètic i d'aminoàcids.

CRT i la SBRT reflecteixen els diferents impactes terapèutics d'aquests tractaments, subratllant la utilitat de la metabolòmica per millorar el diagnòstic i la resposta al tractament en el CPNM. El cáncer de pulmón (CP) es el cáncer más común a nivel mundial, y es la principal causa de muerte por cáncer, según datos reportados por Globocan 2022. En España, es el cuarto cáncer más común en incidencia y mortalidad. Actualmente, las vías de investigación optan por identificar biomarcadores sanguíneos poco invasivos, sensibles y específicos para la detección temprana del CP, y para estimar la respuesta tumoral y la progresión. La integración de la metabolómica en el manejo de CP, identificando biomarcadores plasmáticos de cribado, de respuesta o de progresión, tiene el potencial de mejorar significativamente la detección temprana, el pronóstico, así como proporcionar tratamientos personalizados para esta enfermedad. En esta tesis doctoral se analizaron los cambios en los niveles circulantes de metabolitos en pacientes con CPNM en comparación con controles sanos, y se determinaron los efectos de la CRT y la SBRT. Se reclutaron 91 pacientes con CPNM (38 CRT y 53 SBRT) y 40 controles sanos. Los niveles de 74 metabolitos plasmáticos se evaluaron utilizando metabolómica semidirigida, observando 32 metabolitos elevados y 18 disminuidos en los pacientes tratados con CPNM. Metabolitos como, el ácido etilmalónico, la maltosa, el ácido 3-fosfoglicérico, la taurina, el ácido glutámico, el ácido glicólico y la d-arabinosa, mostraron una ROC con una clara discriminación entre pacientes y controles.

diferentes respuestas metabólicas a la CRT y SBRT reflejan los diferentes impactos terapéuticos de estos tratamientos, subrayando la utilidad de la metabolómica para mejorar el diagnóstico y la respuesta al tratamiento en el CPNM. Lung cancer (LC) is the most commonly occurring cancer worldwide and the leading cause of cancer-related deaths globally, reported by Globocan 2022. In Spain LC is the fourth site of cancer in incidence and cancer deaths. Ideally what is needed is identifying sensitive and specific non-invasive blood biomarkers for early detection of LC and also biomarkers to determinate tumour response and progression. In cancer, metabolomics can be used to search and interpret the relationship between metabolites or intermediate metabolites and pathological mechanisms of diseases. The quantitative metabolomic profiling of plasma has been proposed as LC screening and prognostic biomarker. This PhD thesis explored shifts in circulating metabolite levels in NSCLC patients versus healthy controls and examined the effects of conventionally fractionated radiation therapy (CFRT) and stereotactic body radiation therapy (SBRT). We enrolled 91 NSCLC patients (38 CFRT and 53 SBRT) and 40 healthy controls. Plasma metabolite levels were assessed using semi-targeted metabolomics, revealing 32 elevated and 18 reduced metabolites in patients. Key discriminatory metabolites included ethylmalonic acid, maltose, 3-phosphoglyceric acid, taurine, glutamic acid, glycocolic acid, and d-arabinose, with a combined Receiver Operating Characteristics curve indicating perfect discrimination between patients and controls.