Efectos de la estimulación neonatal sobre alteraciones cognitivas, atencionales y de maduración cortical en un modelo animal genético de rasgos relacionados con la esquizofrenia

Abstract

Aquesta Tesi investiga els factors neurobiològics, comportamentals i genètics de les rates “Roman d’Alta Evitació” (RHA; vs. les seves contraparts, les “Roman de Baixa Evitació”, o RLA), amb la finalitat d’explorar la seva validesa com a model animal per a la simptomatologia positiva, negativa i cognitiva similar a l’esquizofrènia. A més, s’ha posat particular interès en la investigació dels efectes positius i duradors d’un tractament d’estimulació neonatal (NH, de l’anglès “Neonatal handling”) sobre els aspectes conductuals, cognitius i, per primera vegada, genètics, del model animal. Es van establir tres estudis. El primer estudi va investigar l’associació entre el dèficit en la prova d’inhibició de la resposta de sobresalt per un prepuls (PPI) i el rendiment deficient en la conducta social, així com el deteriorament en diverses tasques de memòria en les rates genèticament heterogènies HS (“Genetically Heterogeneous Stock rat”). El segon estudi, va avaluar les diferències en l’exploració d’objectes nous (NOE), la interacció social (IS), la inhibició prepuls de la resposta de sobresalt (PPI), i diferents tasques de memòria i aprenentatge en femelles de totes dues soques de rates Roman. Així com els efectes duradors del tractament amb NH en els perfils RHA davant RLA en aquestes proves i tasques, i les associacions entre el rendiment en les diferents proves En el tercer estudi, es van avaluar les diferències conductuals i cognitives relacionades amb l’esquizofrènia en rates mascle de totes dues soques Roman en dos períodes del desenvolupament, adolescents i adults. Es va analitzar l’expressió de vuit gens associats amb el neurodesenvolupament i la plasticitat sinàptica (Cables1, Cdk5, Snap25, Homer1, Nrg1, Bdnf, Grin2b i Drd1) en el còrtex prefrontal (CPF). A més, es va examinar l’efecte de l’estimulació neonatal en els trets conductuals, cognitius i moleculars en totes dues soques de rates i en les dues edats. Els resultats del primer estudi van mostrar que, en rates mascle HS, és factible identificar un fenotip de risc per a estudiar trets/símptomes cognitius i negatius relacionats amb l’esquizofrènia en rates d’acord amb l’estratificació segons els seus punts de PPI. Les troballes del segon estudi van mostrar que, les rates femella RHA mostren major interacció social que les rates RLA, i el tractament de NH incrementa la conducta social i redueix les respostes relacionades amb l’ansietat o inhibició conductual en les RLA. A més, presenten dèficit de PPI, així com pitjor memòria espacial de treball i de referència, i flexibilitat cognitiva disminuïda, comparades amb les rates femella RLA. El tractament de NH produeix certa millora en la memòria de referència espacial i una notable millora en la flexibilitat cognitiva en rates femella RHA. Els resultats del tercer estudi mostren diferències conductuals i atencionals entre soques fins i tot des de l’adolescència, i aquestes diferències són encara més marcades en l’edat adulta. A més, s’han observat importants efectes de l’estimulació neonatal (NH) sobre els trets conductuals, cognitius i moleculars, predominantment en la soca RHA, que depenen de l’edat. Els resultats d’aquesta investigació han pogut determinar les similituds i diferències en el perfil atencional, d’un tipus de conducta social, i de la memòria i aprenentatge espacial entre rates mascle i femella de les soques Roman, les quals aporten evidència per establir la rata RHA com a model animal de certs trets i símptomes associats a l’esquizofrènia. D’altra banda, s’ha identificat que l’estimulació neonatal (NH) té un efecte positiu perdurable sobre els trets conductuals i cognitius de rates mascle i femella de les soques Roman. A més, el NH modula l’expressió genètica en el CPF en rates mascle RHA adolescents i adultes.

Esta Tesis investiga los factores neurobiológicos, comportamentales y genéticos de las ratas “Roman de Alta Evitación” (RHA; vs. sus contrapartes, las “Roman de baja evitación”, o RLA), con el fin de explorar su validez como modelo animal para la sintomatología positiva, negativa y cognitiva similar a la esquizofrenia. Además, se ha puesto particular interés en la investigación de los efectos positivos y duraderos de un tratamiento de estimulación neonatal (NH, del inglés “Neonatal handling”) sobre los aspectos conductuales, cognitivos y, por primera vez, genéticos, del modelo animal. Se establecieron tres estudios. El primer estudio investigó la asociación entre el déficit en la prueba de inhibición de la respuesta de sobresalto por un prepulso (PPI) y el rendimiento deficiente en la conducta social, así como el deterioro en diversas tareas de memoria en las ratas genéticamente heterogéneas HS (“Genetically Heterogeneous Stock rat”). El segundo estudio, evaluó las diferencias en la exploración de objetos nuevos (NOE), la interacción social (IS), la inhibición prepulso de la respuesta de sobresalto (PPI), y diferentes tareas de memoria y aprendizaje en hembras de ambas cepas de ratas Roman. Así como los efectos duraderos del tratamiento con NH en los perfiles RHA frente a RLA en estas pruebas y tareas, y las asociaciones entre el rendimiento en las diferentes pruebas. En el tercer estudio, se evaluaron las diferencias conductuales y cognitivas relacionadas con la esquizofrenia en ratas macho de ambas cepas Roman en dos periodos del desarrollo, adolescentes y adultos. Se analizó la expresión de ocho genes asociados con el neurodesarrollo y la plasticidad sináptica (Cables1, Cdk5, Snap25, Homer1, Nrg1, Bdnf, Grin2b y Drd1) en el córtex prefrontal (CPF). Además, se examinó el efecto de la estimulación neonatal en los rasgos conductuales, cognitivos y moleculares en ambas cepas de ratas y en las dos edades. Los resultados del primer estudio mostraron que, en ratas macho HS, es factible identificar un fenotipo de riesgo para estudiar rasgos/síntomas cognitivos y negativos relacionados con la esquizofrenia en ratas de acuerdo a la estratificación según sus puntajes de PPI. Los hallazgos del segundo estudio mostraron que, las ratas hembra RHA muestran mayor interacción social que las ratas RLA, y el tratamiento de NH incrementa la conducta social y reduce las respuestas relacionadas con la ansiedad o inhibición conductual en las RLA. Además, presentan déficit de PPI, así como peor memoria espacial de trabajo y de referencia, y flexibilidad cognitiva disminuida, comparadas con las ratas hembra RLA. El tratamiento de NH produce cierta mejoría en la memoria de referencia espacial y una notable mejoría en la flexibilidad cognitiva en ratas hembra RHA. Los resultados del tercer estudio muestran diferencias conductuales y atencionales entre cepas incluso desde la adolescencia, y dichas diferencias son aún más marcadas en la adultez. Además, se han observado importantes efectos de la estimulación neonatal (NH) sobre los rasgos conductuales, cognitivos y moleculares, predominantemente en la cepa RHA, que dependen de la edad. Los resultados de esta investigación han podido determinar las similitudes y diferencias en el perfil atencional, de un tipo de conducta social, y de la memoria y aprendizaje espacial entre ratas machos y hembras de las cepas Roman, las cuales aportan evidencia para establecer a la rata RHA como modelo animal de ciertos rasgos y síntomas asociados a la esquizofrenia. Por otro lado, se ha identificado que la estimulación neonatal (NH) tiene un efecto positivo perdurable sobre los rasgos conductuales y cognitivos de ratas machos y hembras de las cepas Roman. Además, el NH modula la expresión genética en el CPF en ratas macho RHA adolescentes y adultas.

This Thesis investigates the neurobiological, behavioral, and genetic factors of "Roman High Avoidance" rats (RHA; vs. their counterparts, the "Roman Low Avoidance", or RLA), in order to explore their validity as an animal model for positive, negative, and cognitive symptoms similar to schizophrenia. Additionally, particular interest has been placed on investigating the positive and lasting effects of neonatal handling (NH) treatment on the behavioral, cognitive, and, for the first time, genetic aspects of the animal model. Three studies were conducted. The first study investigated the association between the deficit in the prepulse inhibition (PPI) test and poor performance in social behavior, as well as impairment in various memory tasks in genetically heterogeneous HS rats ("Genetically Heterogeneous Stock rat"). The second study evaluated the differences in novel object exploration (NOE), social interaction (SI), prepulse inhibition of the startle response (PPI), and different memory and learning tasks in females of both Roman rat strains. It also examined the lasting effects of NH treatment on the RHA vs. RLA profiles in these tests and tasks, and the associations between performance in the different tests. In the third study, behavioral and cognitive differences related to schizophrenia were evaluated in male rats of both Roman strains at two developmental stages, adolescents and adults. The expression of eight genes associated with neurodevelopment and synaptic plasticity (Cables1, Cdk5, Snap25, Homer1, Nrg1, Bdnf, Grin2b, and Drd1) was analyzed in the prefrontal cortex (PFC). Additionally, the effect of neonatal handling on the behavioral, cognitive, and molecular traits in both strains of rats and at both ages was examined. The results of the first study showed that, in male HS rats, it is possible to identify a risk phenotype for studying cognitive and negative traits/symptoms related to schizophrenia in rats according to their PPI scores. Findings from the second study showed that RHA female rats exhibit greater social interaction than RLA rats, and NH treatment increases social behavior and reduces responses related to anxiety or behavioral inhibition in RLA. Additionally, RHA rats exhibit PPI deficits, poorer working and reference spatial memory, and reduced cognitive flexibility compared to RLA female rats, and NH treatment produces some improvement in reference spatial memory and a notable improvement in cognitive flexibility in RHA female rats. The results of the third study show behavioral and attentional differences between strains even from adolescence, and these differences are even more pronounced in adulthood. Furthermore, this study shows age-dependent significant effects of neonatal handling (NH) on behavioral, cognitive, and molecular traits, predominantly in the RHA strain. The results of this research have determined the similarities and differences in attentional profiles, social behavior, and spatial memory and learning between male and female rats of the Roman strains, which provide evidence to establish the RHA rat as an animal model of certain traits and symptoms associated with schizophrenia. On the other hand, it has been found that neonatal handling (NH) has a lasting positive effect on the behavioral and cognitive traits of male and female rats of the Roman strains. Additionally, NH modulates gene expression in the PFC in adolescent and adult RHA male rats.