Ejercicio físico y recuperación cognitiva tras un daño cerebral traumático: Efectos de la intensidad del ejercicio y del sexo

Abstract

El dany cerebral traumàtic (TBI) és una de les principals causes d'incapacitat severa i crònica en la població mundial. Cada any es diagnostiquen entre 50 i 70 milions de nous casos a nivell mundial, sent un 40% més comú en homes que en dones. Un dels símptomes més referits pels pacients i els seus familiars són els problemes de memòria, concretament la incapacitat per crear nous records a llarg termini o amnèsia anterògrada. Malgrat els avenços significatius en la comprensió dels mecanismes fisiopatològics del TBI, no existeixen protocols terapèutics eficaços per al seu tractament. Un dels factors que podria explicar aquesta manca d'eficàcia està relacionat amb el biaix de gènere en la investigació sobre TBI, tant en els assajos clínics, on es recluta menys dones, com en els models animals, que predominantment utilitzen rosegadors mascle. L'exercici físic com a tractament ha demostrat tenir un efecte beneficiós sobre diverses funcions cognitives i de salut en pacients després d'un TBI. Malgrat que l'exercici físic pot semblar un tractament relativament senzill, hi ha una gran quantitat de paràmetres que poden influir en els seus efectes. Tenint en compte el que s'ha exposat, l'estudi dels paràmetres òptims de l'exercici específics per a cada sexe pot suposar una millora en l'eficàcia del tractament i promoure millors resultats clínics per a tots els pacients amb TBI. En la present investigació, estudiem els efectes de la intensitat de l'exercici físic forçat (EF) sobre la disfunció cognitiva i els canvis histològics associats amb el TBI en rates mascle i femella utilitzant un model d'impacte cortical controlat (CCI). El CCI va produir dèficits similars de memòria a curt i llarg termini en ambdós sexes, i aquests dèficits es van associar amb una reducció del volum i la pèrdua neuronal en l'hipocamp, però no en el còrtex perirrinal ni amb canvis en la neurogènesi. Vam trobar diferències entre sexes en els efectes de la intensitat de l'EF sobre la recuperació cognitiva: totes les intensitats d'EF provades van millorar la memòria a curt termini en ambdós sexes, però en major mesura en les femelles, mentre que els beneficis en la memòria a llarg termini depenien de la intensitat i del sexe. Els mascles es van beneficiar més amb l'EF de baixa intensitat, mentre que les femelles van mostrar resultats òptims amb una intensitat moderada. Aquestes intensitats òptimes d'EF van augmentar la neurogènesi en ambdós sexes. Es va evidenciar un efecte neuroprotector de l'EF de baixa intensitat en l'hipocamp en els animals mascles, però no es va observar cap efecte en les femelles. Aquests resultats mostren un efecte de l'exercici que depèn de la intensitat i del sexe, i emfatitzen la necessitat de protocols d'exercici personalitzats.

El daño cerebral traumático (TBI) es una de las principales causas de incapacidad severa y crónica en la población mundial. Cada año se diagnostican entre 50 y 70 millones de nuevos casos a nivel mundial, siendo un 40% más común en hombres que en mujeres. Uno de los síntomas más referidos por los pacientes y sus familiares son los problemas de memoria, concretamente la incapacidad para crear nuevos recuerdos a largo plazo o amnesia anterógrada. A pesar de los avances significativos en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos del TBI, no existen protocolos terapéuticos eficaces para su tratamiento. Uno de los factores que podría explicar esta falta de eficacia está relacionado con el sesgo de género en la investigación sobre TBI, tanto en los ensayos clínicos, donde se recluta a menos mujeres, como en los modelos animales, que predominantemente utilizan roedores macho. El ejercicio físico como tratamiento ha mostrado tener un efecto beneficioso sobre diversas funciones cognitivas y de salud en pacientes tras un TBI. A pesar de que el ejercicio físico puede parecer un tratamiento relativamente simple, existe una gran cantidad de parámetros que pueden influir en sus efectos. Teniendo en cuenta lo expuesto, el estudio de los parámetros óptimos del ejercicio específicos para cada sexo puede suponer una mejora en la eficacia del tratamiento y promover mejores resultados clínicos para todos los pacientes con TBI. En la presente investigación, estudiamos los efectos de la intensidad del ejercicio físico forzado (EF) sobre la disfunción cognitiva y los cambios histológicos asociados con el TBI en ratas macho y hembra utilizando un modelo de impacto cortical controlado (CCI). El CCI produjo déficits similares de memoria a corto y largo plazo en ambos sexos, y estos déficits se asociaron con una reducción del volumen y la pérdida neuronal en el hipocampo, pero no en la corteza perirrinal ni con cambios en la neurogénesis. Encontramos diferencias entre sexos en los efectos de la intensidad del EF sobre la recuperación cognitiva: todas las intensidades de EF probadas mejoraron la memoria a corto plazo en ambos sexos, pero en mayor medida en las hembras, mientras que los beneficios en la memoria a largo plazo dependían de la intensidad y del sexo. Los machos se beneficiaron más con el EF de baja intensidad, mientras que las hembras mostraron resultados óptimos con una intensidad moderada. Estas intensidades óptimas de EF aumentaron la neurogénesis en ambos sexos. Se evidenció un efecto neuroprotector del EF de baja intensidad en el hipocampo en los animales machos, pero no se observó ningún efecto en las hembras. Estos resultados muestran un efecto del ejercicio que depende de la intensidad y del sexo, y enfatiza la necesidad de protocolos de ejercicio personalizados.

Traumatic brain injury (TBI) is one of the leading causes of severe and chronic disability worldwide. Each year, 50 to 70 million new cases are diagnosed globally, with TBI being 40% more common in men than in women. One of the most reported symptoms by patients and their families is memory problems, specifically the inability to create new long-term memories or anterograde amnesia. Despite significant advances in understanding the pathophysiological mechanisms of TBI, there are no effective therapeutic protocols for its treatment. One factor that may explain this lack of efficacy is the gender bias in TBI research, both in clinical trials, where fewer women are recruited, and in animal models, which predominantly use male rodents. Physical exercise as a treatment has shown to have a beneficial effect on various cognitive functions and health in patients after TBI. Although physical exercise may seem like a relatively simple treatment, there are numerous parameters that can influence its effects. Considering this, studying the optimal exercise parameters specific to each sex could improve treatment efficacy and promote better clinical outcomes for all TBI patients. In the present research, we studied the effects of forced physical exercise (FE) intensity on cognitive dysfunction and histological changes associated with TBI in male and female rats using a controlled cortical impact (CCI) model. The CCI produced similar short- and long-term memory deficits in both sexes, and these deficits were associated with a reduction in volume and neuronal loss in the hippocampus, but not in the perirhinal cortex nor with changes in neurogenesis. We found sex differences in the effects of FE intensity on cognitive recovery: all tested FE intensities improved short-term memory in both sexes, but to a greater extent in females, while long-term memory benefits depended on intensity and sex. Males benefited more from low-intensity FE, while females showed optimal results with moderate intensity. These optimal FE intensities increased neurogenesis in both sexes. A neuroprotective effect of low-intensity FE was evident in the hippocampus in male animals, but no effect was observed in females. These results show an effect of exercise that depends on intensity and sex, emphasizing the need for personalized exercise protocols.