The role of recombination in the origin and evolution of human inversions

Abstract

Les inversions cromosòmiques són variants estructurals que inhibeixen la recombinació en heterozigosi i juguen un paper important en múltiples processos evolutius. Aquesta inhibició en la recombinació pot estar causada per una limitació física a la sinapsi durant la meiosi, o bé per una selecció purificadora contra gàmetes portadors de cromosomes aberrants com a resultat d’un entrecreuament entre orientacions oposades. No obstant, es deconeix lLa rellevància de cada mecanisme a sobre la reducció de la recombinació en humans es desconeguda. Per contrarestar la selecció purificadora, les inversions noves han de sorgir en regions amb una baixa recombinació i/o conferir efectes evolutius positius que superin la potencial pèrdua de fitness causada pel seu efecte a sobre la fertilitat. En aquesta recercatesi, investiguem la relació entre les inversions i la recombinació en humans amb la combinació decombinant diversos tipus de mapes de recombinació i un conjunt altament acurat de 133 inversions polimòrfiques amb mides entre de 0.2. kb a 5.7 Mb. Hem observat que els mapes de taxa de recombinació basats en pedigrís, estimen valors reduïts dins les inversions en comparació amb les regions flanquejants, proporcionalment a la heterozigositat de la inversió. Per altra banda, els mapes basats en desequilibri de lligament mostren un descens similar però proporcional a la freqüència de la inversió a la població. Fent servir mapes de recombinació basats en desequilibri de lligament específics per sis poblacions, hem trobat que a grans escalesa, els patrons de localització de la recombinació estan relacionats principalment amb el mecanisme de generació de les inversions, en comptes de la taxa mitjana de recombinació o la regió cromosòmica. Inversions generades amb recombinació homòloga no al·lèlica son més freqüents a les regions repetitives, mentre que les inversions generades per mecanismes no homòlegs estan distribuïts de manera aleatòria al llarg del genoma. D’altra banda, quan examinem patrons de recombinació a petita escala (punts calents i punts freds de recombinació), hem observat que hi ha menys inversions que solapin amb punts calents de recombinació (definits com a regions dins del 2% més gran de taxes de recombinació al genoma) que l’esperat a moltes poblacions, i que inversions que solapen amb punts calents mostren de manera general freqüències més baixes a la població. Finalment, al fer servir mapes de recombinació individuals basats ens gàmetes, hem s’ha observat un descens significatiu a les taxes d’entrecreuament a les regions invertides a heterozigots comparat amb les dels homozigots, de manera proporcional a la mida de la inversió. Aquesta tendència no es és absenttroba a les regions flanquejants amb una mida equivalent. A més, hem trobat una correlació positiva entre la distància genètica afectada per les inversions en heterozigosi i el número d’aberracions detectades a cada cromosoma. Aquest resultats suggereixen que una la reducció a la recombinació entre orientacions es deu probablement degut a la inviabilitat dels recombinar cromosomes recombinants, més que degut a l’asinapsi. Per tant, les inversions tenen més probabilitat de sobreviure quan la taxa d’entrecreuament dins de la regió és baixa, mentre que aquelles que capturen taxes de recombinació més altes necessiten un efecte evolutiu positiu per superar la pèrdua potencial de fitness.

Las inversiones cromosómicas son variantes estructurales que, en heterocigosis, inhiben la recombinación, estando implicadas en múltiples procesos evolutivos. Esta inhibición de la recombinación puede estar causada por limitaciones físicas a la sinapsis durante la meiosis, o a la selección purificadora contra gametos tempranos portadores de cromosomas aberrantes resultantes de un entrecruzamiento entre orientaciones opuestas. No obstante, s Se desconoce la relevancia de cada mecanismo sobre la reducción de recombinación en humanos. Para contrarrestar la selección purificadora, las nuevas inversiones deberían aparecer en zonas de baja recombinación y/o conferir efectos evolutivos positivos que compensen la potencial pérdida de fitness causada por su efecto en la fertilidad. En esta tesise trabajo, investigamos la relación entre las inversiones y la recombinación en humanos combinando diferentes tipos de mapas de recombinación y un conjunto altamente preciso de 133 inversiones polimórficas con tamaños entre 0.2 kb y 5.7 Mb. Hemos observado que los mapas de recombinación basados en pedigrís estiman valores reducidos dentro de las inversiones en comparación con las regiones flanqueantes, proporcionalmente a la heterocigosidad de la inversión. Por otro lado, los mapas basados en desequilibrio de ligamiento muestran una reducción similar, pero proporcional a la frecuencia de la inversión en la población. Utilizando mapas de desequilibrio de ligamiento específicos para seis poblaciones, encontramos que a grandes escalas, el patrón de localización de las inversiones está principalmente relacionado con su mecanismo de generación y no a con la tasa de recombinación media o la región cromosómica. Las inversiones mediadas por recombinación homóloga no alélica son más frecuentes en regiones repetitivas, mientras que las inversiones mediadas por mecanismos no homólogos están distribuidas al azar en el genoma. Por otro lado, cuando examinamos las tasas de recombinación a pequeña escala (puntos calientes y puntos fríos de recombinación), observamos que hay menos inversiones que solapando con puntos calientes de recombinación (definidos como regiones dentro del 2% mayor de tasas de recombinación en el genoma) de lo esperado en la mayoría de poblaciones, y que las inversiones que solapando con puntos calientes se encuentran en general en menor frecuencia en la población. Finalmente, utilizando mapas individuales de recombinación basados en gametos, se ha observamosdo una reducción significativa en la tasa de entrecruzamiento dentro de la inversión en heterocigotos en comparación con homocigotos, proporcional a su tamaño. Esta tendencia está ausente en regiones flanqueantes de tamaño equivalente. Además, encontramos una correlación positiva entre la longitud genética afectada por inversiones en heterocigosis y el número de aberraciones detectadas en cada cromosoma. Estos resultados sugieren que la reducción en recombinación entre orientaciones sea más probablemente sea debidoa a la inviabilidad de los cromosomas recombinantes más que a la asinapsis. Por tanto, las inversiones sobrevivirían mejor cuando la probabilidad de entrecruzamiento dentro de la región ocupada por la inversión es baja, mientras que aquellas inversiones que capturan tasas de recombinación más altas necesitarían estar asociadas a efectos evolutivos positivos que compensen la potencial pérdida de fitness.

Chromosomal inversions are structural variants that inhibit recombination in heterozygosis and play a role in multiple evolutionary processes. This recombination inhibition could be caused by a physical limitation to synapse during meiosis, or by purifying selection against early gametes carrying aberrant chromosomes resulting from a crossover between opposite orientations. The relevance of each mechanism in driving recombination reduction in humans is unknown. To counter purifying selection, new inversions either should arise in regions of low recombination and/or confer positive evolutionary effects that overcome the potential fitness loss caused by their effect on fertility. Here, we investigate the relationship between inversions and recombination in humans by combining different types of recombination maps and a highly accurate set of 133 polymorphic inversions ranging from 0.2 kb to 5.7 Mb. We found that pedigree-based recombination rate maps estimate lower values within inversions compared to flanking regions proportional to the inversion's heterozygosity. Conversely, linkage-disequilibrium(LD)-based maps show a similar decrease, but proportional to the inversion frequency in the population. Using LD-based recombination maps specific to six populations, we found that at larger scales, inversion location patterns are mainly related to the generation mechanism of inversions, rather than the average recombination rate or chromosome region. Non-allelic homologous recombination (NAHR)-mediated inversions are more frequent in repetitive regions, while non-homologous (NH) inversions occur randomly throughout the genome. Conversely, when examining fine-scale recombination patterns (recombination hotspots and coldspots), we observed that there are fewer inversions overlapping with recombination hotspots (defined as the highest 2% recombination rates in the genome) than expected in most populations, and that inversions overlapping hotspots generally show lower frequencies in the population. Finally, using single-individual gamete-based recombination maps, we observed a significant decrease in crossover rates within the inverted region in heterozygotes compared to homozygotes, proportionally to their size. This trend is absent in flanking regions of equivalent size. Moreover, we found a positive correlation between the genetic length affected by inversions in heterozygosis and the number of aberrations detected on each chromosome. These results suggest that the reduction of recombination between orientations is more likely due to the inviability of recombinant chromosomes rather than asynapsis. Therefore, inversions are more likely to survive when the crossover probability within the inversion region is low, while those capturing higher recombination rates may need positive evolutionary effects that overcome the potential fitness loss.