Sex-based modulation of neuromelanin-linked Parkinson's disease pathology

Abstract

Els mascles tenen una major incidència i prevalença de la malaltia de Parkinson (MP), un inici de la malaltia més precoç, símptomes motors més greus i un deteriorament cognitiu més freqüent en comparació amb les femelles. Tanmateix, la majoria dels estudis de PD no tenen en compte la influència del sexe, de manera que els mecanismes moleculars subjacents a les diferències de sexe en la PD segueixen sent desconeguts. L'estradiol (E2) modula les vies dopaminèrgiques i millora els símptomes de la MP en mascles i femelles. E2 també pot modular la producció de melanina a la pell. Hem informat que l'acumulació intracel·lular de neuromelanina (NM) dependent de l'edat per sobre d'un llindar patogènic desencadena la patologia de la PD en rates que sobreexpressen l'enzim tirosinasa productor de melanina (TYR). Aquí, s'avalua si les diferències en la producció/acumulació de NM nigral podrien ser la base de l'efecte diferencial del sexe sobre la MP. Els nivells intracel·lulars de NM dins de les neurones dopaminèrgiques nigrals dels controls humans sans són significativament més alts en els mascles que en les femelles, i els mascles assoleixen abans el llindar patogènic d'acumulació de NM fins i tot en absència de PD. Els mascles injectats amb AAV-TYR presenten una acumulació més primerenca i més gran de NM que les femelles, arribant abans al llindar patogènic d'acumulació intracel·lular de NM. Notablement, les femelles ovariectomitzades (OVX) injectades amb AAV-TYR van acumular NM més ràpidament que les femelles no OVX i van assolir nivells patològics de NM similars als seus homòlegs masculins. Les neurones cultivades productores de NM tractades amb E2 mostren una disminució de l'acumulació de NM i una major viabilitat cel·lular. Els experiments in vivo indiquen que el tractament amb E2 en rates injectades amb AAV-TYR pot atenuar els dèficits motors i reduir els nivells de NM. En general, sembla retardar/atenuar la patologia relacionada amb la PD quan s'administra d'hora. Els resultats suggereixen que una acumulació augmentada / accelerada de NM en els mascles al llarg de la vida pot ser la base del seu major risc de desenvolupar PD, en comparació amb les femelles.

Los machos tienen una mayor incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson (EP), una aparición más temprana de la enfermedad, síntomas motores más graves y un deterioro cognitivo más frecuente en comparación con las hembras. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre la EP no consideran la influencia del sexo, por lo que aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen a las diferencias sexuales en la EP. El estradiol (E2) modula las vías dopaminérgicas y mejora los síntomas de la EP en machos y hembras. E2 también puede modular la producción de melanina en la piel. Hemos informado que la acumulación de neuromelanina intracelular (NM) dependiente de la edad por encima de un umbral patógeno desencadena la patología de la EP en ratas que sobreexpresan la enzima tirosinasa productora de melanina (TYR). Aquí, se evalúa si las diferencias en la producción/acumulación de NM nigral podrían subyacer al efecto diferencial del sexo en la EP. Los niveles intracelulares de NM dentro de las neuronas dopaminérgicas nigrales de controles humanos sanos son significativamente más altos en machos que en hembras, y los machos alcanzan antes el umbral patogénico de acumulación de NM incluso en ausencia de EP. Los machos inyectados con AAV-TYR exhiben una acumulación mayor y más temprana de NM que las hembras, alcanzando antes el umbral patogénico de acumulación intracelular de NM. Sorprendentemente, las hembras ovariectomizadas (OVX) inyectadas con AAV-TYR acumularon NM más rápidamente que las hembras no OVX y alcanzaron niveles patológicos de NM similares a los de sus homólogos masculinos. Las neuronas cultivadas productoras de NM tratadas con E2 muestran una disminución de la acumulación de NM y una mayor viabilidad celular. Los experimentos in vivo indican que el tratamiento con E2 en ratas inyectadas con AAV-TYR puede atenuar los déficits motores y reducir los niveles de NM. En general, parece retrasar/atenuar la patología relacionada con la EP cuando se administra tempranamente. Los resultados sugieren que una acumulación aumentada/acelerada de NM en los machos a lo largo de la vida puede ser la causa de su mayor riesgo de desarrollar EP, en comparación con las hembras.

Males have a higher incidence and prevalence of Parkinson’s disease (PD), earlier disease onset, more severe motor symptoms, and more frequent cognitive decline compared to females. However, most PD studies do not consider the influence of sex, thus the molecular mechanisms underlying sex differences in PD remain unknown. Estradiol (E2) modulates dopaminergic pathways and improves PD symptoms in males and females. E2 can also modulate melanin production in the skin. We have reported that age-dependent intracellular neuromelanin (NM) accumulation above a pathogenic threshold triggers PD pathology in rats overexpressing melanin-producing enzyme tyrosinase (TYR). Here, it is assessed whether differences in nigral NM production/accumulation could underlie the differential effect of sex on PD. Intracellular NM levels within nigral dopaminergic neurons of healthy human controls are significantly higher in males than in females, with males reaching earlier the pathogenic threshold of NM accumulation even in the absence of PD. AAV-TYR-injected males exhibit an earlier and greater accumulation of NM than females, reaching the pathogenic threshold of intracellular NM accumulation earlier. Remarkably, ovariectomized (OVX) females injected with AAV-TYR accumulated NM more rapidly than non-OVX females and reached pathological NM levels similar to their male counterparts. NM-producing cultured neurons treated with E2 show decreased NM accumulation and increased cell viability. Experiments in vivo indicate that treatment with E2 in AAV-TYR-injected rats can attenuate motor deficits and lower NM levels. Overall, it appears to delay/attenuate PD-related pathology when administered early. The results suggest that an increased/accelerated accumulation of NM in males across life may underlie their higher risk of developing PD, compared to females.