Deciphering heterogeneity: immune and epigenetic biomarkers and modulators of partial remission in type 1 diabetes

Abstract

La diabetis tipus 1 (DT1) és una malaltia autoimmunitària que destrueix les cèl·lules β del pàncrees, responsables de la producció d'insulina. Després de l'inici del tractament amb insulina, molts pacients pediàtrics passen per una fase anomenada remissió parcial (RP) o "lluna de mel". Durant aquesta fase, les cèl·lules β es recuperen parcialment, la qual cosa redueix la necessitat d'insulina exògena i millora el control dels nivells de glucosa en sang. Els mecanismes d'aquesta fase encara no són clars, però podrien involucrar una menor pressió sobre les cèl·lules β a causa de la correcció de la hiperglucèmia, així com millores en la viabilitat cel·lular, sensibilitat a la insulina i regulació immunitària. L'objectiu de la recerca és identificar els biomarcadors immunològics i epigenètics relacionats amb la RP en pacients pediàtrics amb DT1. Això pot aportar informació sobre els processos que protegeixen les cèl·lules β i regulen el sistema immunitari, la qual cosa és crucial per a desenvolupar tractaments més personalitzats i efectius. L'estudi va començar analitzant fins a 55 subpoblacions de cèl·lules immunitàries en sang perifèrica al moment del diagnòstic de DT1, amb la finalitat de predir quins pacients tindrien una fase de remissió. Un model predictiu, basat en variables immunològiques i l'edat, va aconseguir identificar als pacients amb un 81% de precisió, la qual cosa podria usar-se per a monitorar el progrés de la malaltia i personalitzar el tractament. En una anàlisi longitudinal, es van observar canvis en les subpoblacions de cèl·lules immunitàries i en els nivells de citocines i microARN (miARN) en el plasma dels pacients durant la fase de RP. Es van trobar alteracions en els limfòcits T i B reguladors, cèl·lules NK, monòcits i en la concentració de la citocina IL-17A. A més, es va identificar un perfil distintiu de miARN en els pacients en remissió, amb el miR-30d-5p com el més rellevant, en estar implicat en processos relacionats amb la resposta a l'estrès, la senyalització de la insulina, l'apoptosi i la regulació del sistema immunitari. L'estudi suggereix que el miR-30d-5p juga un paper clau en la regulació de vies biològiques que podrien influir en la protecció de les cèl·lules β, promovent tant la immunorregulació com la regeneració cel·lular. La inhibició d'aquest miARN en limfòcits T va mostrar que és necessari per a l'expressió de molècules immunosupressores com PD-1, la qual cosa suggereix que podria ajudar a frenar les respostes autoimmunitàries que ataquen les cèl·lules β. A més, es va demostrar que el miR-30d-5p estimula la formació de noves cèl·lules β productores d'insulina en el pàncrees i activa la síntesi i secreció d'insulina. En models de ratolí amb diabetis tipus 1, la inhibició del miR-30d-5p va agreujar l'autoimmunitat, amb un augment de l'infiltrat leucocitari en els illots pancreàtics i una disminució de la regulació immunitària (menys expressió de PD-1 en limfòcits). No obstant això, la seva regulació sembla estar vinculada a l'expressió de gens com CD200, implicats en la modulació del sistema immunitari. En conclusió, aquest estudi va identificar nous biomarcadors immunitaris i epigenètics relacionats amb la fase de RP en la DT1, especialment el paper clau del miR-30d-5p. Aquestes troballes proporcionen una base per a noves estratègies terapèutiques enfocades a preservar i regenerar les cèl·lules β, la qual cosa podria transformar el tractament de la diabetis pediàtrica. Encara que es necessiten més recerques, aquest treball ofereix un avanç significatiu en la comprensió dels processos immunològics i epigenètics que ocorren durant la RP, obrint el camí cap a intervencions més precises i personalitzades.

La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmunitaria que destruye las células β del páncreas, responsables de la producción de insulina. Tras el inicio del tratamiento con insulina, muchos pacientes pediátricos pasan por una fase llamada remisión parcial (RP) o "luna de miel". Durante esta fase, las células β se recuperan parcialmente, lo que reduce la necesidad de insulina exógena y mejora el control de los niveles de glucosa en sangre. Los mecanismos de esta fase aún no están claros, pero podrían involucrar una menor presión sobre las células β debido a la corrección de la hiperglucemia, así como mejoras en la viabilidad celular, sensibilidad a la insulina y regulación inmunitaria. El objetivo de la investigación es identificar los biomarcadores inmunológicos y epigenéticos relacionados con la RP en pacientes pediátricos con DT1. Esto puede aportar información sobre los procesos que protegen a las células β y regulan el sistema inmunitario, lo cual es crucial para desarrollar tratamientos más personalizados y efectivos. El estudio comenzó analizando hasta 55 subpoblaciones de células inmunitarias en sangre periférica al momento del diagnóstico de DT1, con el fin de predecir qué pacientes tendrían una fase de remisión. Un modelo predictivo, basado en variables inmunológicas y la edad, logró identificar a los pacientes con un 81% de precisión, lo que podría usarse para monitorizar el progreso de la enfermedad y personalizar el tratamiento. En un análisis longitudinal, se observaron cambios en las subpoblaciones de células inmunitarias y en los niveles de citoquinas y microARN (miARN) en el plasma de los pacientes durante la fase de RP. Se hallaron alteraciones en los linfocitos T y B reguladores, células NK, monocitos y en la concentración de la citoquina IL-17A. Además, se identificó un perfil distintivo de miARN en los pacientes en remisión, con el miR-30d-5p como el más relevante, al estar implicado en procesos relacionados con la respuesta al estrés, la señalización de la insulina, la apoptosis y la regulación del sistema inmunitario. El estudio sugiere que el miR-30d-5p juega un papel clave en la regulación de vías biológicas que podrían influir en la protección de las células β, promoviendo tanto la inmunorregulación como la regeneración celular. La inhibición de este miARN en linfocitos T mostró que es necesario para la expresión de moléculas inmunosupresoras como PD-1, lo que sugiere que podría ayudar a frenar las respuestas autoinmunitarias que atacan las células β. Además, se demostró que el miR-30d-5p estimula la formación de nuevas células β productoras de insulina en el páncreas y activa la síntesis y secreción de insulina. En modelos de ratón con diabetes tipo 1, la inhibición del miR-30d-5p agravó la autoinmunidad, con un aumento del infiltrado leucocitario en los islotes pancreáticos y una disminución de la regulación inmunitaria (menos expresión de PD-1 en linfocitos). Sin embargo, su regulación parece estar vinculada a la expresión de genes como CD200, implicados en la modulación del sistema inmunitario. En conclusión, este estudio identificó nuevos biomarcadores inmunitarios y epigenéticos relacionados con la fase de RP en la DT1, especialmente el papel clave del miR-30d-5p. Estos hallazgos proporcionan una base para nuevas estrategias terapéuticas enfocadas en preservar y regenerar las células β, lo que podría transformar el tratamiento de la diabetes pediátrica. Aunque se necesitan más investigaciones, este trabajo ofrece un avance significativo en la comprensión de los procesos inmunológicos y epigenéticos que ocurren durante la RP, abriendo el camino hacia intervenciones más precisas y personalizadas.

Type 1 diabetes (T1D1) is an autoimmune disease that destroys the β-cells of the pancreas, which are responsible for insulin production. After initiation of insulin therapy, many pediatric patients go through a phase called partial remission (PR) or “honeymoon”. During this phase, the β-cells partially recover, which reduces the need for exogenous insulin and improves control of blood glucose levels. The mechanisms of this phase are not yet clear, but may involve reduced pressure on β-cells due to correction of hyperglycemia, as well as improvements in cell viability, insulin sensitivity, and immune regulation. The aim of the research is to identify immunological and epigenetic biomarkers related to RP in pediatric patients with DT1. This may provide insights into the processes that protect β-cells and regulate the immune system, which is crucial for developing more personalized and effective treatments. The study began by analyzing up to 55 immune cell subpopulations in peripheral blood at the time of DT1 diagnosis, in order to predict which patients would have a remission phase. A predictive model, based on immunological variables and age, was able to identify patients with 81% accuracy, which could be used to monitor disease progression and personalize treatment. In a longitudinal analysis, changes in immune cell subpopulations and in cytokine and microRNA (miRNA) levels were observed in patients' plasma during the RP phase. Alterations were found in regulatory T and B lymphocytes, NK cells, monocytes and in the concentration of the cytokine IL-17A. In addition, a distinctive miRNA profile was identified in patients in remission, with miR-30d-5p being the most relevant, being involved in processes related to stress response, insulin signaling, apoptosis and regulation of the immune system. The study suggests that miR-30d-5p plays a key role in the regulation of biological pathways that could influence β-cell protection, promoting both immunoregulation and cell regeneration. Inhibition of this miRNA in T lymphocytes showed that it is required for the expression of immunosuppressive molecules such as PD-1, suggesting that it could help to curb autoimmune responses that attack β-cells. In addition, miR-30d-5p was shown to stimulate the formation of new insulin-producing β-cells in the pancreas and activate insulin synthesis and secretion. In mouse models of type 1 diabetes, inhibition of miR-30d-5p aggravated autoimmunity, with increased leukocyte infiltrate in pancreatic islets and decreased immune regulation (less PD-1 expression in lymphocytes). However, its regulation seems to be linked to the expression of genes such as CD200, involved in immune modulation. In conclusion, this study identified new immune and epigenetic biomarkers related to the RP phase in DT1, especially the key role of miR-30d-5p. These findings provide a basis for new therapeutic strategies focused on preserving and regenerating β-cells, which could transform the treatment of pediatric diabetes. Although further research is needed, this work offers a significant advance in understanding the immunological and epigenetic processes that occur during PR, paving the way toward more precise and personalized interventions.