A Multimodal approach to investigate the use of Fusobacterium nucleatum and its associated microbiota as biomarkers for relapse in locally advanced rectal cancer

Abstract

Els estudis han demostrat que els nivells elevats de Fusobacterium nucleatum (Fn) en teixits de càncer colorectal (CRC), en comparació amb la mucosa normal, estan vinculats a característiques clíniques i moleculars del tumor. En el càncer rectal localment avançat (LARC), la persistència de Fn després de la quimiorradioteràpia neoadjuvant (nCRT) s'associa a una menor activació de cèl·lules T citotòxiques i a una pitjor supervivència, cosa que suggereix que Fn i la seva microbiota associada podrien crear un microambient immunosupressor que influeix en l'eficàcia del tractament. Aquesta tesi analitza la microbiota intratumoral en LARC associada a Fn i la seva petjada metabòlica. En el 64% dels tumors analitzats es va detectar Fusobacterium, sent Fn l'espècie predominant. Aquests tumors presentaven una menor diversitat microbiana i una composició diferent, amb bacteris típics de la cavitat oral. A més, alguns gèneres coexistien amb Fn en una estructura tipus biofilm. Es va observar que diversos d'aquests microorganismes eren més presents en pacients que van recaure després de la nCRT. L'anàlisi metabolòmica va revelar metabòlits relacionats amb la carcinogènesi que podrien estar vinculats a gens bacterians, com la hipoxantina, la glicina i el lactat, connectats per primera vegada a la presència de Fn en el microambient tumoral.

Estudios han mostrado que los niveles elevados de Fn en tejidos de CRC, en comparación con la mucosa normal, están vinculados con características clínicas y moleculares del tumor. En cáncer rectal localmente avanzado (LARC), la persistencia de Fn después de quimiorradioterapia (nCRT) se relaciona con una menor activación de células T citotóxicas y peor supervivencia, lo que sugiere que Fn y su microbiota asociada podrían generar un microambiente inmunosupresor que influye en la eficacia del tratamiento. La tesis analiza la microbiota intratumoral en LARC asociada a Fn y su huella metabólica. En un 64% de los tumores analizados se detectó Fusobacterium, siendo Fn la especie predominante. Estos tumores presentaban menor diversidad microbiana y una composición distinta, con bacterias típicas de la cavidad oral. Además, algunos géneros co-existían con Fn en una estructura tipo biofilm. Se observó que varios de estos microorganismos estaban más presentes en pacientes que recayeron después de nCRT. El análisis metabolómico reveló metabolitos relacionados con carcinogénesis que podrían estar vinculados a genes bacterianos, como hipoxantina, glicina y lactato, conectados por primera vez a la presencia de Fn en el microambiente tumoral.

Studies have shown that elevated levels of Fusobacterium nucleatum (Fn) in colorectal cancer (CRC) tissues, compared to normal mucosa, are linked to clinical and molecular characteristics of the tumor. In locally advanced rectal cancer (LARC), the persistence of Fn after neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) is associated with reduced cytotoxic T cell activation and poorer survival, suggesting that Fn and its associated microbiota may create an immunosuppressive microenvironment that influences treatment efficacy. This thesis analyzes the intratumoral microbiota in LARC associated with Fn and its metabolic footprint. In 64% of the tumors analyzed, Fusobacterium was detected, with Fn being the predominant species. These tumors exhibited reduced microbial diversity and a distinct composition, with bacteria typically found in the oral cavity. Moreover, some genera coexisted with Fn in a biofilm-like structure. Several of these microorganisms were more prevalent in patients who relapsed after nCRT. Metabolomic analysis revealed metabolites related to carcinogenesis that could be linked to bacterial genes, such as hypoxanthine, glycine, and lactate, connected for the first time to the presence of Fn in the tumor microenvironment.