Inhibition of Mdm2-p53 interaction as a therapeutic strategy for the treatment of p53 wild-type rhabdomyosarcoma

Abstract

La inhibició de la interacció entre MDM2 i p53 per potenciar l’activitat de p53 representa un enfoc antitumoral atractiu per als tumors amb p53 de tipus salvatge. No obstant això, els resultats dels assaigs clínics en fases primerenques en càncers hematològics i sòlids han mostrat una eficàcia limitada dels inhibidors de MDM2, fet que destaca la necessitat d’explorar combinacions més efectives amb altres agents. En aquest estudi, es presenten els resultats d’una avaluació de combinacions de fàrmacs que demostren el potencial terapèutic de combinar siremadlin (inhibidor de MDM2) i olaparib (inhibidor de PARP) per al tractament del rabdomiosarcoma amb p53 de tipus salvatge (p53 WT RMS). Els anàlisis de supervivència cel·lular, mort cel·lular i apoptosis van revelar efectes sinèrgics de la combinació de siremadlin i olaparib in vitro. La combinació dels dos fàrmacs va conduir a un augment significatiu en l’activitat de p53, evidenciat per l’acumulació de p53 i la seva acetilació (ac-p53; K382), juntament amb una major expressió dels gens diana de p53. A més, el tractament amb ambdós fàrmacs va resultar en una reducció significativa del creixement tumoral i un augment de la supervivència global en comparació amb els tractaments individuals i el control. En conjunt, el nostre estudi demostra, per primera vegada, l’efecte sinèrgic de combinar siremadlin amb olaparib en la inhibició del creixement tumoral del rabdomiosarcoma p53 WT tant in vitro com in vivo. Els nostres descobriments donen suport al potencial d’estudiar la combinació dels dos fàrmacs en assaigs clínics i justifiquen una investigació més profunda en altres tumors amb característiques moleculars similars.

La inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 para potenciar la actividad de p53 representa un enfoque antitumoral atractivo para tumores con p53 de tipo salvaje. Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos en fases tempranas en cánceres hematológicos y sólidos han mostrado una eficacia limitada de los inhibidores de MDM2, lo que destaca la necesidad de explorar combinaciones más efectivas con otros agentes. En este estudio, presentamos los resultados de un cribado de combinaciones de fármacos que demuestran el potencial terapéutico de combinar siremadlin (inhibidor de MDM2) y olaparib (inhibidor de PARP) para el tratamiento del rabdomiosarcoma con p53 de tipo salvaje (p53 WT RMS). Los análisis de supervivencia celular, muerte celular y apoptosis revelaron efectos sinérgicos de la combinación de siremadlin y olaparib in vitro. La combinación de ambos fármacos condujo a un aumento significativo en la actividad de p53, evidenciado por la acumulación de p53 y la acetilación en K382, junto con una mayor expresión de los genes diana de p53. Además, el tratamiento con ambos fármacos resultó en una reducción significativa del crecimiento tumoral y un aumento de la supervivencia global en comparación con los tratamientos individuales y el control. En conjunto, nuestro estudio demuestra, por primera vez, el efecto sinérgico de combinar siremadlin con olaparib en la inhibición del crecimiento tumoral del rabdomiosarcoma p53 WT tanto in vitro como in vivo. Nuestros hallazgos respaldan el potencial de estudiar la combinación de ambos fármacos en ensayos clínicos y justifican una mayor investigación en otros tumores con características moleculares similares.

Targeting MDM2-p53 interaction to enhance p53 activity represents a potentially attractive antitumoral approach for p53 wild-type tumors. However, results from early-phase clinical trials in hematological and solid cancers have shown limited efficacy of MDM2 inhibitors, underscoring the need to explore more effective combinations with other agents. In this study, we provide results from a 22-drug combination screening demonstrating the therapeutic potential of combining siremadlin (MDM2 inhibitor) and olaparib (PARP inhibitor) for treating p53 wild-type rhabdomyosarcoma (p53 WT RMS). Cell survival, cell death, and apoptosis analysis revealed synergistic effects of combining siremadlin + olaparib in vitro. The combination of both drugs led to a significant increase in p53 activity, as evidenced by p53 accumulation and K382 acetylation, along with an increased expression of p53 targets. Furthermore, treatment with both drugs resulted in significant reduction of tumor growth and increased overall survival when compared to individual treatments and control. Overall, our study demonstrates, for the first time, the synergistic effect of combining siremadlin + olaparib in inhibiting p53 WT RMS tumor growth in vitro and in vivo. Our findings support the potential to study the combination of both drugs in clinical trials and warrants further investigation in other tumors with similar molecular features.