Targeting Tetraspanin 1: a novel approach for overcoming chemoresistance in head and neck squamous cell carcinoma

Abstract

Els carcinomes de cèl·lules escamoses de cap i coll (HNSCC) destaquen per la seva alta prevalença i letalitat, degut principalment a: i) diagnòstics tardans, ii) limitada disponibilitat d'opcions terapèutiques, i iii) alta resistència a teràpies convencionals. D'altra banda, el receptor de membrana tetraspanina 1 (TSPAN1) és una proteïna oncogènica implicada en proliferació i metàstasi en diversos tipus de càncer. La inhibició genètica de TSPAN1 sensibilitza les cèl·lules resistents al cisplatí (CDDP) i les cèl·lules mare canceroses al tractament amb CDDP i dasatinib. Per tant, fent un cribratge virtual amb tres programes de simulació d'acoblament i la base de dades Specs, es van identificar compostos amb capacitat de bloquejar TSPAN1 i les seves vies de senyalització. Vint d'aquests compostos van ser seleccionats per ser validats experimentalment, i els candidats 13 i 14 van mostrar els resultats més prometedors en estudis in vitro i in vivo. Per millorar la solubilitat en solvents aquosos i crear un compost patentable del compost 14, es van dissenyar variants moleculars mitjançant eines d'intel·ligència artificial i química mèdica. El compost 14-3 va millorar la seva solubilitat respecte al compost 14 original, reduint la proliferació i augmentant la diferenciació de tumors de HNSCC en ratolins (patent europea EP23383269). Posteriorment, el compost 14-3 es va combinar amb CDDP i docetaxel (DTX) per avaluar-ne l'eficàcia en el tractament de tumors resistents, obtenint-se un efecte sinèrgic in vitro i in vivo. L'èxit del projecte podria revolucionar les estratègies terapèutiques no només contra l'HNSCC, sinó també contra altres càncers agressius que sobreexpressen TSPAN1, en oferir una alternativa cost-efectiva i d'ampli espectre, reduint la càrrega econòmica i social associada al càncer.

Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) destacan por su alta prevalencia y letalidad, debido principalmente a: i) diagnósticos tardíos, ii) limitada disponibilidad de opciones terapéuticas, y iii) alta resistencia a terapias convencionales. Por otro lado, el receptor de membrana tetraspanina 1 (TSPAN1) es una proteína oncogénica implicada en proliferación y metástasis en varios tipos de cáncer. La inhibición genética de TSPAN1 sensibiliza las células resistentes al cisplatino (CDDP) y las células madre cancerosas al tratamiento con CDDP y dasatinib. Por tanto, realizando un cribado virtual con tres programas de simulación de acoplamiento y la base de datos Specs, se identificaron compuestos con capacidad de bloquear TSPAN1 y sus vías de señalización. Veinte de estos compuestos fueron seleccionados para ser validados experimentalmente, y los candidatos 13 y 14 mostraron los resultados más prometedores en estudios in vitro e in vivo. Para mejorar la solubilidad en solventes acuosos y crear un compuesto patentable del compuesto 14, se diseñaron variantes moleculares mediante herramientas de inteligencia artificial y química médica. El compuesto 14-3 mejoró su solubilidad respecto al compuesto 14 original, reduciendo la proliferación y aumentando la diferenciación de tumores de HNSCC en ratones (patente europea EP23383269). Posteriormente, el compuesto 14-3 se combinó con CDDP y docetaxel (DTX) para evaluar su eficacia en el tratamiento de tumores resistentes, obteniéndose un efecto sinérgico in vitro e in vivo. El éxito del proyecto podría revolucionar las estrategias terapéuticas no solo contra el HNSCC, sino también contra otros cánceres agresivos que sobreexpresan TSPAN1, al ofrecer una alternativa costo-efectiva y de amplio espectro, reduciendo la carga económica y social asociada al cáncer.

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) were noted for their high prevalence and lethality, primarily due to: i) late diagnosis, ii) limited availability of therapeutic options for these patients, and iii) a high rate of resistance acquisition to conventional therapies. The membrane receptor tetraspanin 1 (TSPAN1) was identified as an oncogenic protein implicated in proliferation and metastasis across various cancer types. Genetic inhibition of TSPAN1 was shown to sensitize cisplatin (CDDP)-resistant cells and cancer stem cells to CDDP treatment. Utilizing a virtual screening approach based on three different docking simulation programs and the Specs database, potential drugs capable of blocking TSPAN1 and its downstream signalling pathways were identified. 20 compounds exhibited potential activity against the target, representing novel pharmacological entities. Among these, drugs 13 and 14 demonstrated promising results in both in vitro and in vivo studies. To improve the solubility and create a patentable compound of drug 14, several molecular variants were designed using artificial intelligence tools and medical chemistry. The variant drug 14-3 showed improvements over the original drug 14, as evidenced by the reduced proliferation and increased differentiation of tumors in mice treated with drug 14-3 compared to those treated with drug 14. These characteristics indicated less aggressive tumors (European patent EP23383269). Later, drug 14-3 was used in combination with CDDP and docetaxel (DTX) to sensitize resistant tumors, resulting in a synergistic effect in vitro and in vivo. The successful development of this project could revolutionize current cancer therapeutic strategies by providing a cost-effective, broad-spectrum alternative, significantly reducing the economic and societal burden of cancer.