Niveles de cortisol (sérico matutino, salivar nocturno, libre urinario 24h y test de supresión con 1mg de dexametasona) en pacientes con obesidad severa y en relación con la cirugía bariátrica

Abstract

Els pacients amb obesitat severa (OS) i sotmesos a cirurgia bariàtrica (CB) són creixents en la població. La CB és eficaç per aconseguir una pèrdua de pes important i ràpida, però la recuperació de pes és un problema emergent. Existeixen dades controvertides sobre la utilitat del cortisol com a biomarcador predictiu de l'evolució ponderal després de la CB. D'altra banda, el test de supressió amb 1 mg de dexametasona (TSD) és un dels pilars diagnòstics de la síndrome de Cushing utilitzat amb freqüència a la pràctica clínica. Es desconeix la influència dels canvis ponderals en els resultats del TSD, i hi ha poca informació sobre altres factors determinants de resposta, com la concentració de dexametasona o la globulina fixadora de corticoides (CBG). Davant d'aquestes premisses, es van plantejar quatre subestudis per a aquesta tesi doctoral: En els estudis 1 i 2 ens vam proposar estudiar els nivells de cortisol (sèric matutí, TSD, cortisol salival nocturn (Csn) i cortisol lliure urinari de 24 h (CLU)) a una cohort de subjectes amb OS i valorar si eren vàlids com a factor pronòstic en la pèrdua i reganància ponderal (RP) post-CB. Per a això es va realitzar un estudi prospectiu que va incloure 142 pacients en llista d'espera per a CB, que es van monitoritzar de forma exhaustiva i es va mesurar al cap de 12 i 24 mesos la pèrdua i RP. Es va concloure que un cortisol sèric matutí alt previ a la CB és un biomarcador de RP precoç. Un cortisol basal > 13 μg/dL va classificar adequadament els pacients que 2 anys post-CB reguanyaren > 10% del màxim pes perdut. La resta d'estudis de cortisol (TSD, CLU, Csn) no van proporcionar informació pronòstica de l'evolució ponderal. En el tercer subestudi, que va incloure 38 pacients, es van descriure i analitzar els resultats del TSD abans i 2 anys després de la CB de forma intraindividual. El valor del cortisol després del TSD va ser estadísticament significativament més alt després de la CB, arribant a superar en 4 casos el valor preestablert (1.8 μg/dL). L'estudi 4 (DEXATEST) va incloure 38 subjectes dividits en tres grups: 10 pacients amb OS no operats, 21 pacients sotmesos a Bypass gàstric en Y-de-Roux 2 anys abans, i 7 controls sans normopès. Es va realitzar el TSD analitzant en la mostra de l'endemà dexametasona i CBG, a més d'altres paràmetres. Els pacients operats de CB van suprimir menys el cortisol que els no operats. Va resultar que els pacients post-CB van assolir una concentració de dexametasona estadísticament significativament inferior als grups no operats. No obstant, el grau de supressió de cortisol no va correlacionar amb el valor de dexametasona. La CBG no va mostrar diferències entre grups ni va influir en el resultat del TSD. Addicionalment, es va mesurar el cortisol salival matutí després del TSD, que no va mostrar correlació amb el cortisol sèric. La present tesi doctoral contribueix a l'augment de coneixement sobre la relació de l'obesitat severa i el sistema hipotalàmic-hipofisari-adrenal (HHA). Els nostres descobriments confirmen que una mostra simple de cortisol sèric matutí permet predir la RP, fet útil per intensificar estratègies dirigides a prevenir aquesta RP. D'altra banda, la CB va impactar en el resultat del TSD 1 mg intra-subjecte al cap de 2 anys. De tal manera que la supressió de cortisol va ser menor després de la CB, fins i tot obtenint valors > 1.8 μg/dL en alguns casos. Així doncs, qüestionem la fiabilitat del TSD després de la CB, en part perquè el nivell de dexametasona assolit és menor que en els subjectes no operats.

Los pacientes afectos de obesidad severa (OS) y sometidos a cirugía bariátrica (CB) son crecientes en la población. La CB es eficaz para lograr una pérdida de peso importante y rápida, pero la recuperación del peso es un problema emergente. Existen datos controvertidos sobre la utilidad del cortisol como biomarcador predictivo de la evolución ponderal tras CB. Por otro lado, el test de supresión con 1mg de dexametasona (TSD) es uno de los pilares diagnósticos del síndrome de Cushing empleado con frecuencia en la práctica clínica. Se desconoce la influencia de los cambios ponderales en los resultados del TSD, y hay poca información sobre otros factores determinantes de respuesta, como la concentración de dexametasona o globulina fijadora de corticoides (CBG). Ante estas premisas se plantearon 4 subestudios para esta tesis doctoral: En el estudio 1 y 2 nos propusimos estudiar los niveles de cortisol (sérico matutino, TSD, cortisol salivar nocturno (Csn) y cortisol libre urinario de 24h (CLU)) en una cohorte de sujetos con OS y valorar si alguno de estos parámetros era válido como factor pronóstico en la pérdida y reganancia ponderal post-CB. Para ello se realizó un estudio prospectivo que incluyó 142 pacientes incluidos en lista de espera para CB, que se monitorizaron de forma exhaustiva y se midió al cabo de 12 y 24 meses la pérdida y reganancia ponderal (RP). Se concluyó que un cortisol sérico matutino alto previo a la CB es un biomarcador de reganancia ponderal precoz. Un cut-off de cortisol basal >13 μg_/dL clasificó adecuadamente los pacientes que 2 años tras CB reganaron > 10% del máximo peso perdido. El resto de estudios de cortisol (TSD, CLU, Csn) no proporcionaron información pronóstica de la evolución ponderal. En el tercer subestudio que incluyó a 38 pacientes se describieron y analizaron los resultados del TSD antes y 2 años después de CB de forma intraindividual. El valor del cortisol tras el TSD fue estadísticamente significativamente mayor tras la CB, llegando a superar en 4 casos el valor preestablecido (1.8 μg/dL). El estudio 4 (DEXATEST) incluyó 38 sujetos divididos en tres grupos: 10 pacientes con obesidad severa no operados, 21 pacientes que se habían sometido a Bypass gástrico en Y-de-Roux 2 años antes y 7 controles sanos normopeso. Se realizó TSD analizando en la muestra del día después dexametasona y CBG, además de otros parámetros. Los pacientes operados de CB suprimieron menos el cortisol que los no operados. Resultó que los pacientes operados de CB alcanzaron una concentración de dexametasona estadísticamente significativamente inferior a los grupos no operados. No obstante, el grado de supresión de cortisol no correlacionó con el valor de dexametasona. La CBG no mostró diferencias entre grupos, ni influyó en el valor de cortisol tras TSD. Adicionalmente se midió el cortisol salivar matinal tras TSD, que no mostró correlación con el cortisol sérico. La presente tesis doctoral contribuye al aumento de conocimiento sobre la relación de la obesidad severa y el sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA). Nuestros hallazgos confirman que una muestra simple de cortisol sérico matutino nos permite predecir la RP, lo cual es de utilidad para intensificar estrategias dirigidas a prevenir esta RP. Por otro lado, la CB impactó en el resultado del TSD 1mg intra-sujeto al cabo de 2 años. De tal manera que la supresión de cortisol fue menor tras CB, incluso obteniendo valores > 1.8 ug/dL en algunos casos. Así pues, ponemos en duda fiabilidad del TSD tras la CB, en parte dado que el nivel de dexametasona alcanzado es menor que en los sujetos no operados.

Patients with severe obesity (SO) undergoing bariatric surgery (BS) are increasing in the population. BS is effective in achieving significant and rapid weight loss, but weight regain is an emerging problem. There is controversial data regarding the usefulness of cortisol as a predictive biomarker of weight evolution after BS. On the other hand, the 1 mg dexamethasone suppression test (DST) is one of the diagnostic pillars for Cushing's syndrome and is frequently used in clinical practice. The influence of weight changes on DST results is unknown, and there is little information on other factors influencing response, such as dexamethasone concentration or corticosteroid-binding globulin (CBG). In light of these premises, four sub-studies were proposed for this doctoral thesis: In studies 1 and 2, we aimed to study cortisol levels (morning serum, DST, nocturnal salivary cortisol (NSC), and 24-hour urinary free cortisol (UFC)) in a cohort of subjects with SO and to assess if any of these parameters could serve as a prognostic factor in weight loss and weight regain after BS. To this end, a prospective study was conducted, including 142 patients on the waiting list for BS, who were thoroughly monitored. Weight loss and regain (WR) were measured at 12 and 24 months. It was concluded that a high morning serum cortisol level prior to BS is a biomarker of early weight regain. A basal cortisol cut-off >13 μg/dL adequately classified patients who regained >10% of the maximum weight lost two years after BS. The rest of the cortisol studies (DST, UFC, NSC) did not provide prognostic information on weight evolution. In the third sub-study, which included 38 patients, DST results were described and analyzed before and two years after BS intra-individually. The cortisol value after DST was statistically significantly higher after BS, exceeding the pre-established value (1.8 μg/dL) in four cases. Study 4 (DEXATEST) included 38 subjects divided into three groups: 10 patients with severe obesity who had not undergone surgery, 21 patients who had undergone Roux-en-Y gastric bypass two years prior, and 7 healthy normal-weight controls. DST was performed, analyzing dexamethasone and CBG in the next-day sample, in addition to other parameters. Post-BS patients suppressed cortisol less than non-operated patients. It was found that post-BS patients achieved a statistically significantly lower dexamethasone concentration compared to the non-operated groups. However, the degree of cortisol suppression did not correlate with the dexamethasone level. CBG showed no differences between groups and did not influence cortisol values after DST. Additionally, morning salivary cortisol was measured after DST, which did not correlate with serum cortisol. This doctoral thesis contributes to the growing body of knowledge on the relationship between severe obesity and the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Our findings confirm that a simple morning serum cortisol sample can predict WR, which is useful for intensifying strategies aimed at preventing WR. On the other hand, BS had an impact on the DST results. Cortisol suppression was lower after 2 years after BS compared to pre-surgery levels, with some cases obtaining values exceeding 1.8 ug/dL. Thus, we question the reliability of DST after BS, partly because the dexamethasone level achieved is lower than in non-operated subjects.