Ibogaine for the treatment of opioid dependence: From mechanisms of action to clinical efficacy

Abstract

Els trastorns per ús de substàncies segueixen sent un dels problemes de salut més difícils d'abordar. En particular, la dependència als opioides ha causat greus problemes de salut pública en països com els Estats Units i Canadà, subratllant la necessitat de tractaments innovadors. Recentment, hi ha hagut un interès renovat en les drogues psicodèliques. Entre aquestes, la ibogaïna, un alcaloide natural de la planta africana Tabernanthe iboga, sembla especialment eficaç en el tractament dels trastorns per ús de substàncies. No obstant això, falten assajos controlats sobre la seguretat i eficàcia de l'ibogaïna, i els seus mecanismes d'acció són poc coneguts. En aquesta tesi, vam realitzar estudis clínics i preclínics sobre la ibogaïna. Es va realitzar una revisió sistemàtica dels efectes adversos associats amb la ibogaïna. També vam dissenyar un assaig clínic de Fase II, doble cec, amb dosis baixes d'ibogaïna (100 mg) en la desintoxicació de metadona. Es van analitzar mostres de plasma amb un enfocament metabolòmic. La revisió narrativa va identificar dianes potencials de la ibogaïna i els seus mecanismes d'acció. A nivell preclínic, vam dissenyar un estudi amb ratolins per investigar els mecanismes d'acció. Després de l'administració d'ibogaïna, es va analitzar el teixit cerebral mitjançant anàlisi transcriptòmica. La revisió sistemàtica va destacar la necessitat de supervisió mèdica durant els tractaments amb ibogaïna. En l'assaig clínic amb 20 pacients, vam observar una disminució significativa de la tolerància a la metadona i del síndrome d'abstinència d'opioides, sense efectes adversos greus. Els resultats de l'anàlisi metabolòmica suggereixen que la ibogaïna pot revertir els efectes de l'ús crònic d'opioides sobre el metabolisme energètic. L'estudi preclínic va revelar noves vies potencials associades amb els efectes antiaddictius de la ibogaïna. Aquesta tesi proporcionadades sobre la seguretat i eficàcia de la ibogaïna en un estudi de Fase II i aprofundeix en els seus mecanismes d'acció. Concloem que la ibogaïna és una mol·lècula prometedora per al tractament dels trastorns addictius, requerint més recerca.

Los trastornos por uso de sustancias siguen siendo uno de los problemas de salud más difíciles de abordar. En particular, la dependencia a los opioides ha causado graves problemas de salud pública en países como Estados Unidos y Canadá, subrayando la necesidad de tratamientos innovadores. Recientemente, ha habido un interés renovado en las drogas psicodélicas. Entre estas, la ibogaína, un alcaloide natural de la planta africana Tabernanthe iboga, parece especialmente eficaz en el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias. Sin embargo, faltan ensayos controlados sobre la seguridad y eficacia de la ibogaína, y sus mecanismos de acción son poco conocidos. En esta tesis, realizamos estudios clínicos y preclínicos sobre la ibogaína. Se realizó una revisión sistemática de los efectos adversos asociados con la ibogaína. También diseñamos un ensayo clínico de Fase II, doble ciego, con dosis bajas de ibogaína (100 mg) en la desintoxicación de metadona. Se analizaron muestras de plasma con un enfoque metabolómico. La revisión narrativa identificó dianas potenciales de la ibogaína y sus mecanismos de acción. A nivel preclínico, diseñamos un estudio con ratones para investigar los mecanismos de acción. Tras la administración de ibogaína, se analizó el tejido cerebral mediante análisis transcriptómico. La revisión sistemática destacó la necesidad de supervisión médica durante los tratamientos con ibogaína. En el ensayo clínico con 20 pacientes, observamos una disminución significativa de la tolerancia a la metadona y del síndrome de abstinencia de opioides, sin efectos adversos graves. Los resultados del análisis metabolómico sugieren que la ibogaína puede revertir los efectos del uso crónico de opioides sobre el metabolismo energético. El estudio preclínico reveló nuevas vías potenciales asociadas con los efectos antiadictivos de la ibogaína. Esta tesis proporciona datos sobre la seguridad y eficacia de la ibogaína en un estudio de Fase II y profundiza en sus mecanismos de acción. Concluimos que la ibogaína es una molécula prometedora para el tratamiento de los trastornos adictivos, requiriendo más investigación.

Substance use disorders remain one of the most challenging health problems to address. In particular, opioid dependence has caused serious public health issues in countries such as the United States and Canada, underscoring the need for innovative treatments. Recently, there has been renewed interest in psychedelic drugs. Among these, ibogaine, a natural alkaloid from the African plant Tabernanthe iboga, seems particularly effective in treating substance use disorders. However, controlled trials on ibogaine's safety and efficacy are lacking, and its mechanisms of action are not well understood. In this thesis, we conducted clinical and preclinical studies on ibogaine. A systematic review of adverse effects associated with ibogaine was performed. We also designed a Phase II, double-blind clinical trial with low doses of ibogaine (100 mg) in methadone detoxification. Plasma samples were analyzed using a metabolomic approach. The narrative review identified potential targets of ibogaine and its mechanisms of action. Preclinically, we designed a study with mice to investigate these mechanisms. Following ibogaine administration, brain tissue was analyzed using transcriptomic analysis. The systematic review highlighted the need for medical supervision during ibogaine treatments. In the clinical trial with 20 patients, we observed a significant decrease in methadone tolerance and opioid withdrawal syndrome, without serious adverse effects. Metabolomic analysis results suggest that ibogaine may reverse the effects of chronic opioid use on energy metabolism. The preclinical study revealed new potential pathways associated with ibogaine's anti-addictive effects. This thesis provides data on the safety and efficacy of ibogaine in a Phase II study and delves into its mechanisms of action. We conclude that ibogaine is a promising molecule for treating substance use disorders, warranting further research.