Synthesis of Advanced Aliphatic Amines via Catalytic C(sp3)-N Bond-Formation or C(sp3)-H Functionalization

Abstract

Les amines són altament ubiques en productes naturals bioactius, fàrmacs i materials. Per tant, el desenvolupament de nous mètodes catalítics destinats a promoure reaccions de formació de nous enllaços C–N amb una gran aplicabilitat i practicitat seria especialment valuós tant en laboratoris farmacèutics com industrials. En consonància amb el nostre interès continu en les reaccions de copulació creuada catalitzades per Ni, aquesta tesi doctoral se centra en dues àrees principals: 1) la formació d'enllaços C(sp3)–N catalitzada per níquel a través de la funcionalització de les unitats C(sp3)–H o d'olefines mitjançant la transferència de nitren, i 2) la funcionalització diversa i amb selecció del lloc d'enllaços C(sp3)–H en amines alifàtiques. L'estudi inicial desvela la possibilitat de dur a terme una amidació C(sp3)–H amb selecció de lloc gràcies a la catàlisi de tipus níquel-nitrenoide. El mètode es caracteritza per un patró de reactivitat previsible a través de la formació selectiva d'enllaços C–N en llocs sp3 adjacents a heteroatoms mitjançant espècies d'estat obert. El capítol següent se centra en la N-glicosilació estereodivergent a través d'hidroamidació de glicals catalitzada per níquel. El protocol permet accedir tant a α- com a β-N-glicòsids mitjançant la formació d'enllaços glicosídics C(sp3)–N sobre bases cinètiques o termodinàmiques. D'altra banda, hem desenvolupat una nova plataforma per possibilitar la funcionalització remota d'amines alifàtiques a través d'un esdeveniment de bromació amb selecció de lloc en posicions C(sp3)–H distals, habilitada per la protonació de la funció amina. Els escafolds bromats resultants serveixen com a punt de partida sintètic que es pot transformar fàcilment en una sèrie d'enllaços carboni–carboni i carboni–heteroatom, oferint així accés a arquitectures sp3 avançades que posseeixen valuosos grups amínics alifàtics.

Las aminas son extremadamente ubicuas en productos naturales bioactivos, fármacos y materiales. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos métodos catalíticos orientados a promover reacciones de formación de enlaces C–N de novo con una amplia aplicabilidad y practicidad sería particularmente valioso tanto en laboratorios farmacéuticos como industriales. En línea con nuestro interés continuo en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Ni, esta tesis doctoral se centra en dos áreas principales: 1) formación de enlaces C(sp3)–N catalizada por níquel mediante funcionalización de enlaces C(sp3)–H o de olefinas a través de transferencia de nitréno, y 2) funcionalización diversa y selectiva de los enlaces C(sp3)–H en aminas alifáticas. El estudio inicial desvela la posibilidad de llevar a cabo una amidación C(sp3)–H con selectividad de sitio habilitada por la catálisis con nitrenoides de níquel. Este método se caracteriza por un patrón de reactividad predecible mediante la formación selectiva de enlaces C–N en sitios sp3 adyacentes a heteroátomos a través de especies de capa abierta. El capítulo siguiente se centra en la N-glucosilación estereodivergente a través de la hidroamidación catalizada por níquel de glucales. El protocolo proporciona acceso a α- o β-N-glucósidos mediante la formación de enlaces glucosídicos C(sp3)–N sobre una base cinética o termodinámica. Por otro lado, hemos desarrollado una nueva plataforma para permitir la funcionalización remota de aminas alifáticas a través de un evento de bromación selectiva de sitio en los enlaces C(sp3)–H distales habilitado por la protonación de la función amina. Los esqueletos bromados resultantes sirven como un punto de partida sintético que se puede transformar fácilmente en una serie de enlaces carbono–carbono y carbono–heteroátomo, ofreciendo así acceso a arquitecturas sp3 avanzadas que poseen valiosas unidades de amina alifática.

Amines are highly ubiquitous in bioactive natural products, pharmaceuticals, and materials. Therefore, the development of new catalytic manifolds aimed at promoting de novo C–N bond-forming reactions operating with broad applicability and practicality would be particularly valuable in both pharmaceutical and industrial laboratories. In line with our ongoing interest in Ni-catalyzed cross-coupling reactions, this doctoral thesis focuses on two main areas: 1) nickel-catalyzed C(sp3)–N bond formation via functionalization of C(sp3)–H linkages or olefins via nitrene transfer, and 2) site-selective, diverse functionalization of C(sp3)–H bonds in aliphatic amines. The initial study unravels the possibility of conducting a site-selective C(sp3)–H amidation enabled by nickel-nitrenoid catalysis. The method is characterized by a predictable reactivity pattern by selective C–N bond formation at sp3 sites adjacent to heteroatoms via open-shell species. The following chapter focuses on stereodivergent N-glycosylation via nickel catalyzed hydroamidation of glycals. The protocol provides access to either α- or β-N-glycosides through forging C(sp3)–N glycosidic bonds on kinetic or thermodynamic grounds. On the other hand, we have developed a new platform for enabling remote functionalization of aliphatic amines via a site-selective bromination event at distal C(sp3)–H sites enabled by protonation of the amine function. The resulting brominated scaffolds serve as a synthetic linchpin that can be easily transformed to a series of carbon–carbon and carbon–heteroatom bonds, thus offering access to advanced sp3 architectures possessing valuable aliphatic amine moieties.