Nuevas estrategias neuroprotectoras tras el ictus isquémico

Abstract

L'ictus isquèmic suposa una de les malalties més devastadores a nivell socioeconòmic mundialment. Conèixer detalladament els processos patològics que esdevenen després de la isquèmia cerebral és fonamental per desenvolupar estratègies terapèutiques. Actualment, les úniques teràpies aprovades són la trombòlisi farmacològica amb l'activador tissular del plasminogen (rt-PA) o la tenecteplasa (TNK), i/o els procediments de recanalització endovascular mitjançant la trombectomia mecànica. Tot i això, aquestes opcions presenten limitacions a causa de la seva estreta finestra d'aplicació i possibles complicacions, cosa que restringeix el seu ús en molts pacients. A nivell clínic, resulta crucial la identificació precoç de pacients amb més risc de presentar pronòstics desfavorables per aplicar intervencions que previnguin la pèrdua de la qualitat de vida. Aquesta necessitat ha impulsat la investigació de biomarcadors en els darrers anys. Tot i això, cap ha demostrat ser més informatiu que les tècniques d'imatge o els paràmetres clínics establerts. Per això, continua sent crucial aprofundir en l'estudi de biomarcadors sanguinis que puguin proporcionar orientació precisa a la presa de decisions mèdiques i, per tant, contribuir a millorar el pronòstic dels pacients. Addicionalment, les teràpies de recanalització no sempre resulten exitoses, no tenen un enfocament directe en la protecció del teixit cerebral danyat, cosa que, en conjunt, es tradueix en molts casos en mal pronòstic a curt i llarg termini. És per això que cal la implementació d'estratègies neuroprotectores que es focalitzin a protegir el teixit danyat. L'objectiu de la present tesi doctoral gira al voltant de l'aplicació de noves estratègies neuroprotectores a la fase aguda l'ictus isquèmic. S'ha estudiat 1) la identificació de biomarcadors amb possible caràcter informatiu sobre el pronòstic dels pacients i 2) el reposicionament farmacològic com a teràpia neuroprotectora després de l'ictus. D'una banda, s'ha explorat el potencial de l'alpha-1 antitripsina (A1AT) com a biomarcador pronòstic a curt i llarg termini. Tot i que els resultats obtinguts no permeten corroborar el seu paper en la predicció del pronòstic després de la malaltia, els resultats suggereixen que és una molècula relacionada amb la fisiopatologia de l'ictus que ha de ser estudiada com a diana terapèutica. Així mateix, també s'ha explorat la capacitat neuroprotectora de la coadministració d'A1AT i antiTNFα en un model murí d'isquèmia cerebral. Els resultats obtinguts són prometedors i donen suport a la idea d'un abordatge multidiana en una patologia multifactorial com l'ictus. Finalment, s'ha desenvolupat una estratègia innovadora de reposicionament farmacològic per al tractament de l'ictus isquèmic basada en l'administració intra-arterial d'un agent antiinflamatori al model murí d'isquèmia cerebral. Els resultats demostren que és un procediment eficaç reduint el volum d'infart i que s'hauria de considerar com a teràpia adjuvant en el context de la trombectomia mecànica per tractar l'ictus isquèmic. Tot plegat, els resultats de la present tesi doctoral contribueixen a aprofundir en el desenvolupament de noves teràpies neuroprotectores dirigides a modular els processos fisiopatològics de l'ictus i, conseqüentment, millorar el pronòstic dels pacients.

El ictus isquémico supone una de las enfermedades más devastadoras a nivel socio-económico mundialmente. Conocer detalladamente los procesos patológicos que acontecen tras la isquemia cerebral resulta fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas. Actualmente, las únicas terapias aprobadas son la trombólisis farmacológica con el activador tisular del plasminógeno (rt-PA) o la tenecteplasa (TNK), y/o los procedimientos de recanalización endovascular mediante la trombectomía mecánica. Sin embargo, estas opciones presentan limitaciones debido a su estrecha ventana de aplicación y posibles complicaciones, lo que restringe su uso en muchos pacientes. A nivel clínico, resulta crucial la identificación precoz de pacientes con mayor riesgo de presentar pronósticos desfavorables para aplicar intervenciones que prevengan la pérdida de la calidad de vida. Esta necesidad ha impulsado la investigación de biomarcadores en los últimos años. No obstante, ninguno ha demostrado ser más informativo que las técnicas de imagen o los parámetros clínicos establecidos. Por ello, continúa siendo crucial profundizar en el estudio de biomarcadores sanguíneos que puedan proporcionar orientación precisa en la toma de decisiones médicas y, por ende, contribuir a mejorar el pronóstico de los pacientes. Adicionalmente, las terapias de recanalización no siempre resultan exitosas, carecen de un enfoque directo en la protección del tejido cerebral dañado, lo que, en conjunto se traduce en muchos casos en mal pronóstico a corto y largo plazo. Es por esto que resulta necesaria la implementación de estrategias neuroprotectoras que se centren en proteger el tejido dañado. El objetivo de la presente tesis doctoral gira en torno a la aplicación de nuevas estrategias neuroprotectoras en la fase aguda el ictus isquémico. Para ello, se ha estudiado 1) la identificación de biomarcadores con posible carácter informativo sobre el pronóstico de los pacientes y 2) el reposicionamiento farmacológico como terapia neuroprotectora tras el ictus. Por un lado, se ha explorado el potencial del alpha-1 antitripsina (A1AT) como biomarcador pronóstico a corto y largo plazo. Aunque los resultados obtenidos no permiten corroborar su papel en la predicción del pronóstico tras la enfermedad, los resultados sugieren que se trata de una molécula relacionada con la fisiopatología del ictus que debe ser estudiada como diana terapéutica. Así mismo, también se ha explorado la capacidad neuroprotectora de la co-administración de A1AT y anti-TNFα en un modelo murino de isquemia cerebral. Los resultados obtenidos son prometedores y respaldan la idea de un abordaje multi-diana en una patología multifactorial como el ictus. Por último, se ha desarrollado una estrategia innovadora de reposicionamiento farmacológico para el tratamiento del ictus isquémico basada en la administración intra-arterial de un agente antiinflamatorio en el modelo murino de isquemia cerebral. Los resultados demuestran que se trata de un procedimiento eficaz reduciendo el volumen de infarto y que debería considerarse como terapia adyuvante en el contexto de la trombectomía mecánica para tratar el ictus isquémico. En conjunto, los resultados de la presente tesis doctoral contribuyen a profundizar en el desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras dirigidas a modular los procesos fisiopatológicos del ictus y, consecuentemente, mejorar el pronóstico de los pacientes.

Ischemic stroke is one of the most devastating socioeconomic diseases worldwide. Detailed knowledge of the pathological processes that occur after cerebral ischemia is essential for developing therapeutic strategies. Currently, the only approved therapies are pharmacological thrombolysis with tissue plasminogen activator (rt-PA) or tenecteplase (TNK), and/or endovascular recanalization procedures by mechanical thrombectomy. However, these options have limitations due to their narrow window of application and potential complications, which restricts their use in many patients. At the clinical level, early identification of patients with increased risk of unfavorable prognosis is crucial to apply interventions to prevent loss of quality of life. This need has driven biomarker research in recent years. However, none has proven to be more informative than imaging techniques or established clinical parameters. Therefore, it remains crucial to deepen the study of blood biomarkers that can provide accurate guidance in medical decision-making and thus contribute to improving patient prognosis. In addition, recanalization therapies are not always successful, they lack a direct focus on the protection of the damaged brain tissue, which in many cases results in a poor short and long-term prognosis. This is why it is necessary to implement neuroprotective strategies that focus on protecting the damaged tissue. The aim of this doctoral thesis is focused on the application of new neuroprotective strategies in the acute phase of ischemic stroke. To this end, we have studied 1) the identification of biomarkers as possible informative tools for patient prognosis and 2) the pharmacological reprofiling approach as neuroprotective therapy after stroke. On the one hand, the potential of alpha-1 antitrypsin (A1AT) as a short and long-term prognostic biomarker has been explored. Although the results obtained do not allow us to corroborate its role in predicting prognosis after the disease, the results suggest that it is a molecule related to stroke’s pathophysiology that should be studied as a therapeutic target. Likewise, the neuroprotective capacity of co-administration of A1AT and anti-TNFα has also been explored in a murine model of cerebral ischemia. The results obtained are promising and support the idea of a multi-targeted approach to a multifactorial pathology such as stroke. Finally, an innovative drug reprofiling approach has been developed for the treatment of ischemic stroke based on the intra-arterial administration of an anti-inflammatory agent in a murine model of cerebral ischemia. The results demonstrate that this is an effective procedure for reducing infarct volume and should be considered as adjuvant therapy in the context of mechanical thrombectomy to treat ischemic stroke. Overall, the results of this doctoral thesis contribute to the further development of new neuroprotective therapies aimed at modulating the pathophysiological processes of stroke and, consequently, improving patients’ prognosis.