Molecular profile of respiratory sequelae in the COVID-19 patient

Abstract

La majoria dels supervivents de la COVID-19 greu experimenten símptomes multiorgànics després de la fase aguda, sent el dany pulmonar una de les principals preocupacions (fins al 70-80% dels pacients entre 3 i 12 mesos després de l'alta hospitalària). Malauradament, el maneig de les seqüeles està limitat pel la poca informació disponible sobre els mecanismes moleculars involucrats en elles. En aquest context, ens vam proposar identificar els mecanismes patobiològics associats a l’aparició i persistència del dany pulmonar en supervivents de la COVID-19 greu. En primer lloc, es va utilitzar el machine learning per a desenvolupar signatures moleculars, incloent-hi una signatura de 14 mARNs, dos perfils de microARN i dos clústers de proteïnes, associats amb el deteriorament pulmonar en supervivents de síndrome del destret respiratori agut tres mesos després de l'alta hospitalària. Les signatures estaven constituïdes per mediadors d'inflamació, resposta immune, persistència viral, angiogènesi, supervivència, creixement i diferenciació cel·lular, remodelació tissular, fibrosi i senescència cel·lular. Els perfils proteòmics i transcriptòmics van classificar els pacients amb un deteriorament moderat a sever de la difusió pulmonar. En segon lloc, es va construir una signatura de microARN relacionada amb la disfunció pulmonar en supervivents de COVID-19 crític un any després de l'alta hospitalària, utilitzant machine learning. El targetoma estava enriquit en rutes d'inflamació, reparació tissular i senescència. Els resultats van ser consistents quan es van explorar en bases de dades de proteòmica i RNA-sequencing. En resum, les seqüeles pulmonars en supervivents de COVID-19 greu greu indueixen una empremta molecular específica, implicada en mecanismes moleculars multifactorials. Aquesta aproximació podria servir com a font per al desenvolupament de nous biomarcadors i agents terapèutics.

La mayoría de supervivientes de COVID-19 grave experimentan síntomas multiorgánicos después de la fase aguda, siendo el daño pulmonar una de las mayores preocupaciones (hasta el 70-80% de los pacientes, de 3 a 12 meses tras el alta hospitalaria). Desafortunadamente, el manejo de las secuelas pulmonares está limitado por la escasa información disponible sobre los mecanismos moleculares involucrados en ellas. En este contexto, nos propusimos identificar los mecanismos patobiológicos asociados con la emergencia y persistencia de daño pulmonar en supervivientes de COVID-19 grave. En primer lugar, el machine learning fue empleado para desarrollar firmas moleculares, incluyendo una firma de 14 mARNs, dos perfiles de microARN y dos clústeres de proteínas, asociadas con el deterioro pulmonar en supervivientes de síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por COVID-19, tres meses después del alta hospitalaria. Las firmas estaban constituidas por mediadores de inflamación, respuesta inmune, persistencia viral, angiogénesis, supervivencia, crecimiento y diferenciación celular, remodelado tisular, fibrosis y senescencia celular. Los perfiles proteómicos y transcriptómicos clasificaron a los pacientes con un deterioro de moderado a severo de la difusión pulmonar. En segundo lugar, se construyó una firma de microARN relacionada con la disfunción pulmonar en supervivientes de COVID-19 crítico un año después del alta hospitalaria, empleando machine learning. El targetoma estaba enriquecido en rutas de inflamación, reparación tisular y senescencia. Los resultados fueron consistentes cuando se exploraron en bases de datos de proteómica y RNA-sequencing. En resumen, las secuelas pulmonares después de un cuadro grave de COVID-19 inducen una huella molecular específica, implicada en mecanismos multifactoriales, y que podría servir como fuente para el desarrollo de nuevos biomarcadores y agentes terapéuticos.

Most survivors of severe COVID-19 suffer multiorgan symptoms after recovery. The evidence of post-acute organ damage specially applies to pulmonary sequelae (up to 70-80% of patients three to twelve months after hospital discharge). Unfortunately, the management is limited by the poor knowledge on the mechanistic pathways involved in the post-acute pulmonary impairment. Here, we aimed to decipher the underlying pathobiological mechanisms associated with the emergence and persistence of pulmonary abnormalities in survivors of severe COVID-19. First, machine learning modeling was employed to build molecular signatures, including a 14-mRNA signature, two microRNA profiles and two proteomic clusters, associated with lung impairment in survivors of COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome three months after hospital discharge. The signatures were composed of mediators of inflammation, immune response, viral persistence, angiogenesis, cell survival, growth and differentiation, tissue remodeling, fibrosis and cellular senescence. The proteomic and the blood-based transcriptomic classifiers identified patients with moderate-to-severe diffusion impairment. Second, machine learning also developed a microRNA signature associated with persistent lung dysfunction in survivors of critical COVID-19 one year after hospital discharge. The downstream targetome was enriched in pathways of inflammation, tissue repair and senescence, among others. These results were further validated using RNA-sequencing and proteomic datasets. In summary, post-acute pulmonary sequelae after severe COVID-19 are linked to specific molecular fingerprints, which are implicated in multiple multifactorial molecular mechanisms, and could serve as source of novel biomarkers and disease modifying agents.