From supramolecular catalysts to protein-metal interactions: a computational study of metal-containing complexes

Abstract

L'ús de complexos metàl·lics en catàlisi i disseny de fàrmacs s'ha convertit en un camp prometedor degut a les seves diverses aplicacions a la indústria i la medicina. Aquesta tesi investiga les propietats i aplicacions de diversos complexos a través de tres projectes, abastant des de sistemes supramoleculars relativament petits fins a grans biomolècules. En el primer projecte, una metalocaixa tetraèdrica amb galis s’ha estudiat com a catalitzador per a la reacció de ciclació de Prins. El mecanisme de reacció es detalla, incloent les energies de Gibbs per a l'encapsulació, protonació i els canvis conformacionals al sistema amfitrió-hoste (host-guest). Contràriament a les expectatives inicials, la metalocaixa no promou una conformació tancada del lligand, atribuint-se la seva activitat catalítica al microambient àcid que en genera la cavitat. El segon projecte examina la interacció d'un fàrmac anticancerigen basat en coure amb proteïnes transportadores del torrent sanguini. Simulacions d'EPR i Docking Molecular revelen llocs d'unió no específics a la Mioglobina i l'Albúmina, cosa que suggereix una capacitat de transport més genèrica per a un gran nombre de molècules. L'últim projecte explora la inhibició d'enzims catepsines utilitzant compostos basats en pal·ladi, prenent enfocament en proteases clau involucrades en malalties parasitàries tropicals com l'esquistosomiasi i la leishmaniosi. La coordinació directa amb els residus catalítics mostra inhibició competitiva, mostrant un gran potencial per a la millora de futurs fàrmacs. En conjunt, aquestes troballes destaquen la importància d’enfocaments computacionals per proporcionar informació valuosa en conjunt amb estudis experimentals, que avancen en la comprensió de la reactivitat dels complexos metàl·lics i recolzen el desenvolupament de nous catalitzadors i agents terapèutics.

El uso de complejos metálicos en catálisis y diseño de fármacos se ha convertido en un campo prometedor debido a sus diversas aplicaciones en la industria y la medicina. Esta tesis investiga las propiedades y aplicaciones de diversos complejos a través de tres proyectos, abarcando desde sistemas supramoleculares relativamente pequeños hasta grandes biomoléculas. En el primer proyecto, una metalocaja tetraédrica con galios es estudiada como catalizador para la reacción de ciclación de Prins. El mecanismo de reacción se ha detallado, incluyendo las energías de Gibbs para la encapsulación, protonación y los cambios conformacionales en el sistema host-guest. En contra a las expectativas iniciales, la metalocaja no promueve una conformación cerrada del ligando, atribuyéndose su actividad catalítica al microambiente ácido que genera su cavidad. El segundo proyecto examina la interacción de un fármaco anticancerígeno basado en cobre con proteínas transportadoras del torrente sanguíneo. Simulaciones de EPR y Docking Molecular revelan sitios de unión no específicos en la Mioglobina y la Albúmina, lo que sugiere una capacidad de transporte más genérica para un gran número de moléculas. El último proyecto explora la inhibición de enzimas catepsinas utilizando compuestos basados en paladio, tomando enfoque en proteasas clave involucradas en enfermedades parasitarias tropicales como la esquistosomiasis y la leishmaniasis. La coordinación directa con los residuos catalíticos muestra inhibición competitiva, mostrando un gran potencial para la mejora de futuros fármacos. En conjunto, estos hallazgos destacan la importancia de los enfoques computacionales para proporcionar información valiosa en conjunto con estudios experimentales, avanzando en la comprensión de la reactividad de los complejos metálicos y apoyando el desarrollo de nuevos catalizadores y agentes terapéuticos.

The use of metal-containing complexes in catalysis and drug design has become a promising field due to their diverse applications in industry and medicine. This thesis explores the properties and applications of several complexes across three projects, ranging from relatively small supramolecular systems to large biomolecular targets. In the first project, a gallium-based tetrahedral metallocage was studied as a catalyst for the Prins cyclization reaction. The reaction mechanism was detailed, including Gibbs energies for encapsulation, protonation, and conformational changes in the host-guest system. Contrary to initial expectations, the metallocage did not promote a preorganized conformation of the ligand. Instead, its catalytic activity was attributed to the acidic microenvironment within the cavity. The second project examined the interaction of a copper-based anticancer drug to bloodstream carrier proteins. EPR and Molecular Docking simulations revealed generic trapping pockets rather than specific coordination sites in Myoglobin and Albumin, suggesting broader transport capabilities. The final project explores the inhibition of cathepsin enzymes using palladium-based compounds, targeting key proteases involved in tropical parasitic diseases such as schistosomiasis and leishmaniasis. Direct coordination with catalytic residues indicated competitive inhibition, revealing great potential for future drug enhancement. Collectivelly, these findings emphasize the importance of computational approaches in providing valuable insights alongside experimental investigations, advancing the understanding of metal complex reactivity and supporting the development of new catalysts and therapeutic agents.