Bioinformatics and systems biology approaches in the study of giant cell arteritis

Abstract

La Arteritis de Cèl·lules Gegants (ACG) és una vasculitis autoimmune complexa que afecta principalment les artèries grans en la població d’edat avançada i pot donar lloc a complicacions greus. Aquest treball explora i descriu els mecanismes fisiopatològics de l’ACG, estudia els efectes secundaris de la prednisona i el mecanisme d’acció del Tocilizumab utilitzant anàlisi quantitativa i un mètode de biologia de sistemes in silico, i finalment, presenta i avalua MMPred, una eina de Bioinformàtica que incorpora un algorisme de predicció d’epítops de HLA-II i alineació per predir autoantígens que podrien ser responsables de l’autoimmunitat postinfecciosa.

Aquest treball ha identificat associacions rellevants entre l’ús de la prednisona i els efectes secundaris coneguts i/o potencials en dades del món real, i ha investigat més a fons aquestes associacions proporcionant evidències in silico de proteïnes que podrien estar implicades en l’aparició d’aquests efectes secundaris. S’ha aplicat mineria de dades a dades d’expressió gènica de PBMCs (Cèl·lules Mononuclears de Sang Perifèrica), revelant un paper clau de STAT3 i MYC com a predictors de la resposta al tractament amb Tocilizumab.

Finalment, es descriu, prova i aplica l’eina bioinformàtica MMPred (Predictor de Mimetisme Molecular) a dos casos de prova rellevants en què es coneix una relació entre la infecció viral i l’aparició de malalties autoimmunes. Tot i que l’avaluació estadística de l’eina està limitada per la disponibilitat de dades, l’anàlisi suggereix la capacitat de l’eina per identificar autoantígens biològicament rellevants que podrien desencadenar la resposta autoimmune en el context d’infeccions per SARS-CoV-2 i el Virus de la Varicel·la Zòster (VZV).

En el primer cas, s’identifica i descriu una similitud interessant entre la Helicasa humana MOV10 i la proteïna NSP13 del SARS-CoV-2. En el segon cas, la proteïna 66 del VZV mostra un alt grau de similitud amb moltes proteïnes humanes, entre les quals es troben KIT i SYK, que es preveu que tinguin una forta relació funcional amb les etapes inicials de la inflamació i la disfunció dels punts de control immunològics en l’Arteritis de Cèl·lules Gegants, així com les proteïnes MAPK3 i MAPK1, que es coneix que estan relacionades amb el procés d’oclusió vascular en l’Arteritis de Cèl·lules Gegants.

La Arteritis de Células Gigantes (ACG) es una vasculitis autoinmune compleja que afecta principalmente a las arterias grandes en la población anciana y puede dar lugar a complicaciones graves. Este trabajo explora y describe los mecanismos fisiopatológicos de la ACG, estudia los efectos secundarios de la prednisona y el mecanismo de acción del Tocilizumab utilizando análisis cuantitativo y un método de biología de sistemas in silico, y, finalmente, presenta y evalúa MMPred, una herramienta de Bioinformática que incorpora un algoritmo de predicción de epítopos de HLA-II y alineación para predecir autoantígenos que podrían ser responsables de la autoinmunidad post-infecciosa.

Este trabajo identificó asociaciones relevantes entre el uso de prednisona y los efectos secundarios conocidos y/o potenciales en datos del mundo real, e investigó más a fondo esas asociaciones proporcionando evidencia in silico de proteínas que podrían estar involucradas en la aparición de estos efectos secundarios. Se aplicó minería de datos a datos de expresión génica de PBMCs (Células Mononucleares de Sangre Periférica), revelando un papel clave de STAT3 y MYC como predictores de la respuesta al tratamiento con Tocilizumab.

Por último, se describe, prueba y aplica la herramienta bioinformática MMPred (Predictor de Mimicria Molecular) a dos casos de prueba relevantes en los que se conoce una relación entre la infección viral y la aparición de enfermedades autoinmunes. Aunque la evaluación estadística de la herramienta está limitada por la disponibilidad de datos, el análisis sugiere la capacidad de la herramienta para identificar autoantígenos biológicamente relevantes que podrían desencadenar la respuesta autoinmune en el contexto de infecciones por SARS-CoV-2 y el Virus de la Varicela Zóster (VZV).

En el primer caso, se identifica y describe una similitud interesante entre la Helicasa humana MOV10 y la proteína NSP13 del SARS-CoV-2. En el segundo caso, la proteína 66 del VZV muestra un alto grado de similitud con muchas proteínas humanas, entre las cuales se encuentran KIT y SYK, que se predice que tienen una fuerte relación funcional con las etapas iniciales de la inflamación y la disfunción de los puntos de control inmunológicos en la Arteritis de Células Gigantes, así como las proteínas MAPK3 y MAPK1, que se sabe están relacionadas con el proceso de oclusión vascular en la Arteritis de Células Gigantes.

Giant Cell Arteritis (GCA) is a complex autoimmune vasculitis that affects large arteries mainly in the elderly population and can lead to severe complications. This work explores and describes the pathophysiological mechanisms of GCA, studies the side effects of prednisone and the mechanism of action of Tocilizumab using quantitative analysis and in-silico system biology method, and lastly, presents and evaluates MMPred, a Bioinformatics tool that incorporates alignment and HLA-II epitope prediction algorithm to predicted autoantigens that could be responsible to post-infection autoimmunity.

This work identified relevant associations between the use of prednisone and known and/or potential side effects in Real World Data and also investigated further those associations providing in-silico evidence of proteins that could be involved in the insurgence of these side effects. Data mining is applied to gene expression data of PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) revealing a key role for STAT3 and MYC as predictors of response to Tocilizumab treatment.

At last, the bioinformatics tool MMPred (Molecular Mimicry Predictor) is described, tested, and applied to two relevant test cases in which a relation between viral infection and the insurgence of autoimmune diseases is known. While a statistical evaluation of the tool is limited by data availability, the analysis suggests the capability of the tool to identify biologically relevant autoantigens that could trigger the autoimmune response in the context of SARS-CoV-2 and Varicella Zoster Virus infections. In the first case, an interesting similarity between the human Helicase MOV10 and the NSP13 protein from SARS-CoV-2 is identified and described. In the second instead, the VZV protein 66 shows a high degree of similarity with many human proteins, among which KIT and SYK which are predicted to have strong functional relation with the early stage of inflammation and the dysfunction of immune checkpoints in Giant Cell Arteritis, and the proteins MAPK3 and MAPK1 which are known to related to the process of vascular occlusion in Giant Cell Arteritis.