Estudio de la expresión del lncRNA MALAT1 y su relevancia biomédica en linfomas de célula B pequeña

Abstract

[spa] El transcrito 1 de adenocarcinoma pulmonar asociado a metástasis (MALAT1) es un RNA largo no codificante (lncRNA) con múltiples funciones fisiológicas que está involucrado en procesos patológicos tales como enfermedades cardiovasculares, neurológicas u oncológicas. En el caso de las patologías linfoproliferativas, este lncRNA ha sido poco estudiado y en muchos casos se desconoce su implicación clínica y funcional. En esta tesis se estudiará el impacto clínico y biológico de MALAT1 en la leucemia linfática crónica (CLL), en el linfoma folicular (FL) y en el linfoma de células de manto (MCL). Concretamente, en CLL y FL una expresión elevada de MALAT1 está asociada a un peor pronóstico y a un comportamiento más agresivo. En CLL, este comportamiento es independiente de otros factores pronósticos conocidos (estatus mutacional de IGHV o variable EpiCMIT) y no está relacionado con alteraciones genéticas. Por otra parte, la expresión de MALAT1 se correlaciona con la de genes involucrados en vías relacionadas con el microambiente. De esta manera, la expresión de este lncRNA en esta patología podría estar mediada por el microambiente tumoral en los ganglios linfáticos, mientras que sus niveles no varían significativamente entre este tejido y sangre periférica. En FL, el lncRNA se relaciona con genes implicados en vías moleculares asociadas con la patogénesis de esta enfermedad, como por ejemplo la proliferación celular. Por el contrario, en el caso de MCL, los altos niveles del lncRNA están asociados a un pronóstico más favorable. Esto podría ser debido a la relación de MALAT1 con una menor proliferación, tal y como queda patente al considerar la asociación entre este lncRNA y la firma de proliferación con efecto pronóstico MCL35. De esta manera y, en base a los resultados obtenidos, se puede concluir que MALAT1 podría ser utilizado como biomarcador pronóstico y podría ser considerado como una posible diana terapéutica en las patologías analizadas. Por otra parte, el lncRNA antisentido de MALAT1, denominado TALAM1, también juega un papel similar en MCL. Concretamente y, tal y como sucedía con MALAT1, está implicado en un mejor pronóstico y con una menor proliferación celular. No obstante, a pesar de las similitudes funcionales entre ambos lncRNAs, también existen algunas diferencias, sugiriendo que los dos lncRNAs pueden tener funciones particulares en una misma patología.

[eng] The Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1 (MALAT1) is a long non-coding RNA (lncRNA) involved in multiple physiological functions and pathological processes such as cardiovascular, neurological or oncologic diseases. In lymphoproliferative disorders, this lncRNA hasn’t been extensively studied and its biological and clinical role is not well understood. In this thesis, the biological and clinical role of MALAT1 in chronic lymphocytic leukemia (CLL), follicular lymphoma (FL) and mantle cell lymphoma (MCL) has been studied. Specifically, a high MALAT1 expression is associated with a poor prognosis and a clinically aggressive behaviour in CLL and FL. In CLL, this behaviour is independent of other known prognosis factors (IGHV mutational status or EpiCMIT variables) and is not related with genetic alterations. Moreover, MALAT1 expression correlates with gene expression of microenvironment-related pathways. Thus, the lncRNA expression in this disease would be mediated by the tumour microenvironment in the lymph node, while there are no significant differences in the lncRNA levels between this tissue and peripheral blood. In FL, MALAT1 is related to genes of molecular pathways involved in the pathogenesis of this disease, such as cell proliferation. On the other hand, high MALAT1 levels are associated with a favourable prognosis in MCL. This could be due to the association of the lncRNA with a less proliferative phenotype, as shown by considering the relation between MALAT1 and the proliferation signature (MCL35), used as prognostic biomarker in MCL. Therefore, it can be concluded that MALAT1 could be used as a prognostic biomarker and be considered as a potential therapeutic target in the studied neoplasms. Moreover, the MALAT1 antisense lncRNA, called TALAM1, also plays a similar role in MCL, regarding its association with a better prognosis and a diminished cell proliferation. However, despite the functional similarities between these lncRNAs, there are also some differences that suggest that both lncRNAs could have specific roles in the same pathology.