Polycystic ovary syndrome in adolescent girls: treatment oriented to pathophysiology and new markers of effciacy

Abstract

[eng] Polycystic ovary syndrome (PCOS) could begin with a mismatch between prenatal (reduced) and postnatal (increased) growth, causing an excess of hepato-visceral fat. Dysfunction of adipose tissue, alteration of the intestinal microbiota, thyroid disorders and altered circulating levels of signaling molecules (organocins), can contribute to the pathogenesis of PCOS. There is currently no drug approved for the treatment of this syndrome, although an oral contraceptive (OCA) is usually prescribed. Recently, a new treatment based on the low-dose combination of spironolactone, pioglitazone and metformin (SPIOMET) has been proposed. Although the evidence is still limited, a pilot study carried out in a population of adolescents with PCOS and without obesity (N=34) has described that treatment with SPIOMET provides more normalizing effects than treatment with ACOs.

HYPOTHESIS:

In a larger study population of adolescents with PCOS, SPIOMET treatment will be confirmed to have more beneficial effects than treatment with ACOs.

OBJECTIVES:

- To compare the effects of treatment with SPIOMET or ACOs in a larger cohort of adolescents with PCOS and without obesity - To characterize circulating levels of CXCL14 [C-X-C motif chemokine ligand 14, a protein secreted by brown adipose tissue (TAM)] in adolescents with PCOS and to assess whether

divergent changes occur after one year of treatment with SPIOMET or ACOs. To determine the effects of the drugs that make up SPIOMET on the expression and release of CXCL14 in a cellular model of human adipocytes. - To study the composition of the intestinal microbiota in stool samples from adolescents with PCOS and to determine the effects of treatment for one year with SPIOMET or ACOs. - To determine whether thyrotropin (TSH) levels are elevated in adolescents with PCOS and to study whether these levels are reduced after one year of treatment with SPIOMET or ACOs and whether they remain low 1 year after discontinuation of treatment. - To evaluate the effects of 6 months of treatment with SPIOMET or ACOs on a set of organocins [fibroblast growth factor 21 (FGF21), diazepam-binding protein 1 (DBI) and meteorin-like (METRNL)] in adolescents with PCOS and to identify associations with circulating biomarkers of liver damage [aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and gamma-glutamyl transferase (GGT)] evaluated as safety parameters in pilot studies.

[cat] INTRODUCCIÓ:

La síndrome de l’ovari poliquístic (SOP) podria iniciar-se amb un desajustament entre el creixement prenatal (reduït) i el postnatal (augmentat), provocant un excés de greix hepato-visceral. La disfunció del teixit adipós, l’alteració de la microbiota intestinal, els trastorns de la tiroides i nivells circulants alterats de molècules de senyalització (organocines), poden contribuir a la patogènesi de la SOP. Actualment no hi ha cap fàrmac aprovat per al tractament d’aquesta síndrome, tot i que habitualment es prescriu un anticonceptiu oral (ACO). Darrerament s’ha proposat un nou tractament basat en la combinació a dosis baixes d'espironolactona, pioglitazona i metformina (SPIOMET). Malgrat que l’evidència és encara limitada, un estudi pilot realitzat en una població d’adolescents amb SOP i sense obesitat (N=34) ha descrit que el tractament amb SPIOMET proporciona efectes més normalitzadors que el tractament amb ACOs.

HIPÒTESI:

En una població d’estudi més àmplia d’adolescents amb SOP, es confirmarà que el tractament amb SPIOMET té efectes més beneficiosos que el tractament amb ACOs.

OBJECTIUS:

- Comparar els efectes del tractament amb SPIOMET o ACOs en una cohort més àmplia d'adolescents amb SOP i sense obesitat - Caracteritzar els nivells circulants CXCL14 [C-X-C motif chemokine ligand 14, una proteïna secretada pel teixit adipós marró (TAM)] en adolescents amb SOP i avaluar si

es produeixen canvis divergents després d’un any de tractament amb SPIOMET o ACOs. Determinar els efectes dels fàrmacs que composen SPIOMET sobre l’expressió i alliberació de CXCL14 en un model cel·lular d’adipòcits humans. - Estudiar la composició de la microbiota intestinal en mostres de femta d’adolescents amb SOP i determinar els efectes del tractament durant un any amb SPIOMET o ACOs. - Determinar si els nivells de tirotropina (TSH) estan elevats en adolescents amb SOP i estudiar si aquests nivells es redueixen després d’un any de tractament amb SPIOMET o ACOs i si es mantenen baixos 1 any després de la suspensió del tractament. - Avaluar els efectes de 6 mesos de tractament amb SPIOMET o ACOs sobre un conjunt d’organocines [fibroblast growth factor 21 (FGF21), diazepam-binding protein 1 (DBI) i meteorin-like (METRNL)] en adolescents amb SOP i identificar associacions amb biomarcadors circulants de dany hepàtic [aspartat aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) i gamma-glutamil transferasa (GGT)] avaluats com a paràmetres de seguretat en els estudis pilot.