Universitat de Barcelona
Fabregat Romero, Isabel
Vaquero Rodríguez, Javier
Rodríguez Barrueco, Ruth
2024-12-16
126 p.
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] HYPOTHESES: Iron accumulation and senescence mediate fibrosis progression in kidney and lung. In the liver, iron overload, specifically in hepatocytes, has been linked to hepatic diseases such as hereditary hemochromatosis, MASLD or ALD. Therefore, we hypothesized that iron and senescence could have a role in liver fibrosis progression, and in this context, an iron chelator could become a potential therapeutic approach. Preliminary results from our group showed that in CCA, TGF-β has tumour suppressor effects. However, TGF-β has been linked to protumorigenic effects in the TME. Previous literature indicated that NOX4 plays a role downstream TGF-β in hepatic stellate cell activation towards matrix-producing myofibroblasts. This evidence suggested that NOX4 could be playing a role in CAF activation in CCA. Since CAF support and promote CCA progression and chemoresistance, we hypothesized that targeting NOX4 could have therapeutic effects. OBJECTIVES: Analysis of iron chelation as a new therapeutic approach in liver fibrosis. To evaluate whether iron accumulates, correlating with characteristics of cell senescence, in a mouse model of liver fibrosis induced by CCl4. Evaluation of iron chelation by deferiprone as a therapeutic approach for liver fibrosis in vivo. Analysis of the efficacy of deferiprone to attenuate iron accumulation and senescence in vitro. To explore the translational relevance of iron accumulation and senescence in the development of liver fibrosis in patients. Analysis of the potential therapeutic role of targeting NOX4 in hepatic stellate cell activation. Implications in cholangiocarcinoma. Analysis of NOX4 expression in CCA tumour and stromal cells. Generation and characterization of a syngeneic orthotopic CCA model in wild type and NOX4-/- mice to evaluate the role of stromal NOX4 on tumour progression. Generation of loss of function experimental models of NOX4 in human hepatic stellate cells by CRISPR-Cas9 and siRNA to analyse transdifferentiation into myofibroblasts in vitro. Evaluation of the efficacy of NOX4 inhibitors on HSC transdifferentiation in vitro. Evaluation of the efficacy of NOX4 inhibitors on tumour progression in a murine AKT-YAP hydrodynamic tail vein injection CCA model.
Malalties del fetge; Enfermedades del higado; Liver diseases; Envelliment; Envejecimiento; Aging; Tumors; Tumores; Ferro en l'organisme; Hierro en el organismo; Iron in the body
616 - Pathology. Clinical medicine
Ciències de la Salut
Tesi realitzada a Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
