Dissecting TGFβ-Driven Resistance to αPD-L1 Therapy in Colorectal Cancer Liver Metastases. Enhanced T Cell Motility and Proliferation for Effective Anti-Tumor Responses

Abstract

[eng] Colorectal cancer (CRC), particularly its metastatic forms, poses significant therapeutic challenges, with immune checkpoint blockade (ICB) therapies providing limited benefits to patients whose metastasis lack T cell infiltration. This highlights the need to target mechanisms underlying T cell exclusion to improve clinical outcomes. TGF-β signaling plays a pivotal role in regulating the tumor microenvironment (TME) and promoting immune suppression. Using experimental models of metastatic CRC, we demonstrate how TGF-β inhibition enables immune cell infiltration and enhances the efficacy of ICB therapy. Our findings reveal that TGF-β imposes dual immunosuppressive barriers by preventing the migration of memory-like CD8+ T cells from the periphery into the TME and by directing macrophages to suppress the clonal expansion T cells within metastases. We also observed that while TGF-β signaling drives the formation of a dense, collagen-rich extracellular matrix (ECM), it does not inherently restrict T cell motility within the tumor. Instead, PD-1/PD-L1 interactions primarily regulate T cell movement in the TME. Moreover, our study identifies a key role for TGF-β in instructing tumor-associated macrophages (TAMs) to adopt an immunosuppressive phenotype characterized by SPP1 expression, contributing to immune evasion and metastasis. The TGF-β–SPP1 axis was found to correlate with poor prognosis in CRC patients, emphasizing the therapeutic potential of targeting SPP1+ macrophages to overcome immune suppression. Overall, this study provides novel insights into the mechanisms of TGF-β -mediated immune evasion and highlights the importance of targeting TGF-β signaling in both peripheral T cells and TAMs to improve the efficacy of ICB therapies in metastatic CRC.

[cat] El càncer colorectal (CCR), especialment en les seves formes metastàtiques, suposa un gran repte terapèutic, ja que les teràpies d’inhibició de punts de control immunitari (PCI) ofereixen beneficis limitats per als pacients les metàstasis dels quals manquen d’infiltració de limfòcits T. Això posa de manifest la necessitat d’entendre els mecanismes que provoquen l’exclusió de limfòcits T per millorar els resultats clínics. La senyalització de TGF-β té un paper fonamental en la regulació del microambient tumoral (MAT) i en la promoció de la immunosupressió. Mitjançant models experimentals de CRC metastàtic, demostrem com la inhibició de TGF-β permet la infiltració de cèl·lules immunitàries i millora l’eficàcia de la teràpia ICI. Els nostres resultats revelen que TGF-β imposa dues barreres immunosupressores: evita la migració de limfòcits T CD8+ de memòria des de la perifèria cap al MAT i dirigeix els macròfags a suprimir l’expansió clonal de limfòcits T dins les metàstasis. També hem observat que, tot i que la senyalització de TGF-β impulsa la formació d’una matriu extracel·lular (MEC) densa i rica en col·lagen, no restringeix la motilitat de les cèl·lules T dins el tumor per se. En canvi, les interaccions entre PD-1 i PD-L1 són les principals responsables de regular el moviment dels limfòcits T dins del MAT. A més, el nostre estudi identifica un paper clau de TGF-β a l’hora d’instruir els macròfags tumorals perquè adoptin un fenotip immunosupressor caracteritzat per l’expressió de SPP1, fet que contribueix a l’evasió immune i a la metàstasi. Hem trobat que l’eix TGF-β –SPP1 correlaciona amb un mal pronòstic en pacients amb CCR, cosa que subratlla el potencial terapèutic de dirigir-se als macròfags SPP1+ per superar la immunosupressió. En resum, aquest estudi proporciona noves visions dels mecanismes d’evasió immune mediats per TGF-β i destaca la importància de restringir la senyalització de TGF-β tant en els limfòcits T perifèrics com en els macròfags tumorals per millorar l’eficàcia de les teràpies PCI en el CCR metastàtic.