Effects of Mediterranean Diet on Cardiometabolic Biomarkers in Randomized Clinical Trials: Molecular Mechanisms

Abstract

[eng] Cardiovascular diseases (CVDs) remain the leading cause of death worldwide. This global burden continues to rise due to aging populations, unhealthy diets, sedentary lifestyles, and increasing rates of obesity and diabetes. This work explores the implementation of a Mediterranean diet intervention strategy on cardiovascular and metabolic health, focusing on elderly adults at high cardiovascular risk. Studying data from three subsamples of two randomized controlled studies, PREDIMED and PREDIMED-Plus, the work investigates the mid- and long-term outcomes of a hypocaloric Mediterranean diet (PREDIMED-Plus), supplemented with physical activity, on key metabolic markers, gene expression, and inflammatory processes. The first study demonstrates significant improvements in lipid profile, glucose metabolism, leptin levels, and pro-inflammatory markers. These results support the Mediterranean diet’s role combined with moderate physical activity as a viable tactic for weight loss, low-grade inflammation and metabolic health improvement in populations with metabolic syndrome. The second study, framed within the PREDIMED trial, investigates gene expression linked to cholesterol efflux process, the first step of reverse cholesterol transport. The focus of the study lies on cholesterol transporters and cholesterol efflux regulatory molecules involved. Mild upregulation was found in cholesterol-related genes after long-term adherence to an ad libitum Mediterranean diet enriched with extra-virgin olive oil or mixed nuts. The third study also conducted within the PREDIMED trial, examines the relationship between Mediterranean diet supplementation and the modulation of gene expression related to both cardiovascular and neurodegenerative diseases. Significant gene expression changes were observed in pathways linked to neuroinflammation, suggesting that a Mediterranean diet may offer neuroprotective benefits. This modulation of inflammation-related genes may underlie the diet’s protective effects against cognitive decline and neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease, particularly in high-risk populations. In summary, these studies provide strong evidence for the Mediterranean diet’s efficacy in improving cardiovascular health, regulating gene expression associated with reverse cholesterol transport and neuroinflammation. However, limitations include the specific focus on high-risk populations, limiting the generalizability of findings to broader populations. Future research should aim to explore underlying and complex regulatory mechanisms behind these results.

[spa] La tesis presentada se centra en los efectos de la dieta Mediterránea sobre biomarcadores cardiometabólicos a través de ensayos clínicos aleatorizados, con el objetivo de explorar los mecanismos moleculares subyacentes. Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, y este trabajo aborda el impacto de la dieta Mediterránea en la salud cardiovascular y metabólica, en especial en adultos mayores con alto riesgo cardiovascular. El estudio utiliza datos de tres submuestras de dos estudios clínicos controlados aleatorizados: PREDIMED y PREDIMED-Plus. El primero de estos, el ensayo PREDIMED, se enfoca en la adherencia a una dieta Mediterránea complementada con aceite de oliva virgen extra o frutos secos, mientras que PREDIMED-Plus incluye una dieta hipocalórica combinada con actividad física. La primera investigación está basada en una submuestra de pacientes del centro del Hospital del Mar Research Institute del ensayo clínico PREDIMED-Plus. Se observaron mejoras significativas en el perfil lipídico, metabolismo de la glucosa, niveles de leptina y marcadores proinflamatorios. Estos resultados apoyan la eficacia de la dieta mediterránea, en combinación con actividad física moderada, como una estrategia viable para la pérdida de peso y la mejora de la salud metabólica en individuos con síndrome metabólico. Los resultados obtenidos respaldan la palatabilidad y el grado de aceptación por parte de los participantes a la dieta Mediterránea, en este caso una dieta hipocalórica que además conllevaba una rutina de actividad física. El segundo estudio, enmarcado dentro del ensayo PREDIMED, examina la expresión génica relacionada con el proceso de eflujo de colesterol, el primer paso del transporte inverso de colesterol. Dicho estudio está basado en estudios previos donde se había estudiado la funcionalidad de las moléculas HDL (eflujo de colesterol, capacidad antioxidante). Se encontró una leve regulación positiva en los genes asociados al transporte de colesterol después de la adherencia a largo plazo a la dieta Mediterránea enriquecida con aceite de oliva virgen extra o frutos secos. Sin embargo, se necesita más estudios para evidenciar el funcionamiento de los genes reguladores del eflujo de colesterol. Finalmente, el tercer estudio explora la relación entre la suplementación con aceite de oliva virgen extra y la modulación de la expresión génica vinculada tanto a enfermedades cardiovasculares como neurodegenerativas. Se observaron cambios significativos en la expresión génica de vías relacionadas con la neuroinflamación, lo que sugiere que la dieta Mediterránea podría ofrecer beneficios neuroprotectores, especialmente en poblaciones de alto riesgo. Esta modulación de genes asociados a la inflamación podría subyacer a los efectos protectores de la dieta contra el deterioro cognitivo y enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer. En resumen, esta tesis respalda la evidencia del papel beneficioso de la dieta Mediterránea en la mejora de la salud cardiovascular, la regulación de la expresión génica relacionada con el transporte inverso de colesterol y la neuroinflamación. No obstante, las limitaciones del estudio incluyen el enfoque en poblaciones de alto riesgo, lo que podría limitar la generalización de los hallazgos a otras poblaciones. Se sugiere que futuras investigaciones exploren estos efectos en cohortes más diversas e investiguen los efectos neuroprotectores a largo plazo de intervenciones dietéticas similares.