The role of the gut-brain axis in Parkinson’s disease: insights from a novel neuromelanin-producing mouse model

Abstract

Diversos estudis indiquen que la disfunció gastrointestinal (GI) i les alteracions en la microbiota intestinal representen factors de risc pel desenvolupament de la malaltia de Parkinson (MP). Les disrupcions en l’eix intestí-cervell poden afectar tant el sistema nerviós entèric com el sistema nerviós central, contribuint a la fisiopatologia de la malaltia i obrint noves oportunitats per al desenvolupament d’estratègies terapèutiques modificadores del curs de la MP. Amb l’objectiu d’analitzar el paper de l’eix intestí-cervell en la patogènesi de la MP i/o en la modulació de la manifestació dels seus símptomes, hem utilitzat un nou model transgènic de ratolí productor de neuromelanina (NM) (tgNM), que reprodueix de manera progressiva i dependent de l’edat l’acumulació i distribució cerebral de NM observada en humans. Els nostres resultats demostren que els ratolins tgNM, especialment les femelles, desenvolupen de manera precoç alteracions sensoriomotores, disfunció gastrointestinal, augment de la permeabilitat intestinal, disbiosi, inflamació sistèmica de baix grau i desregulacions metabòliques i neuroendocrines, totes elles presents en fases prodròmiques, abans de la pèrdua neuronal dopaminèrgica a la substància negra pars compacta (SNpc). Posteriorment, vam avaluar si la modulació de la microbiota intestinal podia influir en els fenotips parkinsonians observats en els ratolins tgNM. L’alimentació crònica amb una dieta rica en greixos (HFD) va exacerbar la disfunció metabòlica, va augmentar la inflamació sistèmica i la permeabilitat intestinal, i va intensificar tant l’acumulació de NM com la neuroinflamació, especialment en les femelles tgNM. Finalment, vam explorar el potencial terapèutic del trasplantament de microbiota fecal (FMT) a partir de ratolins controls, joves i sans. Tot i que el FMT va modificar la microbiota en els animals control, no va induir canvis persistents en la composició microbiana, la funció intestinal ni el comportament motor en les femelles tgNM, suggerint que la patologia neurodegenerativa en curs pot limitar l’eficàcia de les intervencions basades en la microbiota. En conjunt, aquests resultats indiquen que la pigmentació cerebral humana induïda en el model tgNM és suficient per generar una disfunció gastrointestinal prodròmica, desregulació metabòlica i una major vulnerabilitat neuronal, sense necessitat d’utilitzar toxines exògenes ni de la sobreexpressió artificial de proteïnes. Aquest model representa una eina valuosa per a la investigació dels mecanismes fisiopatològics de l’eix intestí-cervell i pel desenvolupament d’estratègies terapèutiques dirigides a les fases inicials de la MP.

Diversos estudios indican que la disfunción gastrointestinal (GI) y las alteraciones en la microbiota intestinal representan factores de riesgo relevantes para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP). Las disrupciones en el eje intestino-cerebro pueden afectar tanto al sistema nervioso entérico como al sistema nervioso central, contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad y abriendo nuevas oportunidades para el desarrollo de estrategias terapéuticas modificadoras del curso de la EP. Con el objetivo de analizar el papel del eje intestino-cerebro en la patogénesis de la EP y/o en la modulación de la manifestación de sus síntomas, hemos utilizado un nuevo modelo transgénico de ratón productor de neuromelanina (NM) (tgNM), que reproduce de forma progresiva y dependiente de la edad la acumulación y distribución cerebral de NM observada en humanos. Nuestros resultados demuestran que los ratones tgNM, en particular las hembras, desarrollan de forma precoz alteraciones sensoriomotoras, disfunción gastrointestinal, incremento de la permeabilidad intestinal, disbiosis, inflamación sistémica de bajo grado y desregulaciones metabólicas y neuroendocrinas, todas ellas presentes en fases prodrómicas, antes de la pérdida neuronal dopaminérgica en la sustancia negra pars compacta (SNpc). Posteriormente, evaluamos si la modulación de la microbiota intestinal podía influir en los fenotipos parkinsonianos observados en los ratones tgNM. La alimentación crónica con una dieta alta en grasas (HFD) exacerbó la disfunción metabólica, aumentó la inflamación sistémica y la permeabilidad intestinal, e intensificó la acumulación de NM como la neuroinflamación, especialmente en las hembras tgNM. Finalmente, exploramos el potencial terapéutico del trasplante de microbiota fecal (FMT) a partir de ratones control, sanos y jóvenes. Aunque el FMT modificó la microbiota en animales control, no indujo cambios persistentes en la composición microbiana, la función intestinal ni el comportamiento motor en las hembras tgNM, lo que sugiere que la patología neurodegenerativa en curso puede limitar la eficacia de las intervenciones microbianas. En conjunto, estos hallazgos indican que la pigmentación cerebral humana inducida en el modelo tgNM es suficiente para generar una disfunción gastrointestinal prodrómica, desregulación metabólica y mayor vulnerabilidad neuronal, sin recurrir a toxinas exógenas ni a la sobreexpresión artificial de proteínas. Este modelo representa una herramienta valiosa para investigar los mecanismos fisiopatológicos del eje intestino-cerebro y para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a fases tempranas de la EP.

Accumulating evidence indicates that gastrointestinal (GI) dysfunction and gut microbiota alterations represent a risk factor for Parkinson’s disease (PD). Disruptions of the gut-brain axis can affect both the enteric and central nervous systems, contributing to disease pathophysiology and opening new avenues for the development of disease-modifying therapeutic strategies. To assess the involvement of the gut-brain axis in PD pathogenesis and/or in modulating the manifestation of PD symptoms, we used a new transgenic neuromelanin (NM)-producing mouse model (tgNM) that mimics the human-like, age-dependent accumulation and brain-wide distribution of NM. We demonstrated that tgNM mice, particularly females, develop early sensorimotor impairments, GI dysfunction, gut barrier disruption, gut dysbiosis, low-grade systemic inflammation, and metabolic and neuroendocrine dysregulations. All these occurred during the prodromal phase, prior to dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra pars compacta (SNpc). Next, we explored whether gut microbiota modulation could influence PD-like phenotypes. Chronic high fat diet (HFD) feeding induced a metabolic dysregulation phenotype, further exacerbating gut permeability and systemic inflammation, worsening neuroendocrine imbalances, and accelerating NM accumulation and neuroinflammation in key catecholaminergic nuclei, particularly in tgNM females. Finally, we assessed the therapeutic potential of rejuvenating the gut microbiota through fecal microbiota transplantation (FMT) from young healthy wt donors. While FMT successfully modified the microbiota composition in wt mice, it failed to induce persistent microbial changes, intestinal barrier function or behavioral improvements in tgNM females, suggesting that ongoing central nervous system pathology creates a hostile gut environment resistant to microbial interventions. Collectively, our findings indicate that modelling human brain pigmentation in mice is sufficient to induce prodromal GI dysfunction, systemic metabolic dysregulation, increased neuronal vulnerability and glial reactivity. These results highlight the impact of metabolic stressors, such as diet, on neurodegenerative processes like PD. Moreover, they emphasize the need to consider sex differences, systemic inflammation and microbiota-host interactions in PD pathophysiology and for successful disease modifying therapeutic development. Overall, this thesis highlights that the tgNM mouse model represents a valuable tool to investigate gut-brain axis mechanisms and disease-modifying strategies in the context of PD and brain aging.