JNK3 signalling mediates sex-specific hypothalamic inflammation and microglial dynamics in the onset of insulin resistance following short-term high-fat diet

Abstract

L'obesitat és un problema creixent de salut pública, estretament vinculat a la inflamació crònica i a l'aparició de resistència a la insulina. El model d'obesitat induïda per una dieta rica en greixos (HFD, per les sigles en anglès) en rosegadors s’utilitza àmpliament per la seva capacitat de reproduir el desenvolupament de l'obesitat en humans. En resposta a una exposició a HFD, tant els mascles com les femelles augmenten de pes, però les femelles premenopàusiques mostren una major protecció davant de comorbiditats associades. Els mecanismes moleculars que expliquen aquestes diferències entre sexes no estan del tot descrits, i és en aquest punt on se centra aquesta tesi doctoral. En aquest context, la via de senyalització de la c-Jun N-terminal quinasa (JNK), i en particular la isoforma JNK3, s’ha relacionat amb la reducció de la inflamació, l’equilibri energètic i el metabolisme de la glucosa. Aquesta tesi avalua els efectes d'una exposició a curt termini a una HFD en ratolins mascle i femella, analitzant la inflamació hipotalàmica, la gliosi i la resistència a la insulina, i estudia el paper de JNK3. Els resultats mostren que els mascles exposats a HFD durant 7 a 14 dies presenten un augment de pes, una major ingesta calòrica, una elevació de Tnf-α i Il-6, gliosi i resistència hipotalàmica a la insulina. Les femelles també guanyen pes i augmenten la ingesta calòrica, però no desenvolupen una inflamació significativa ni resistència a la insulina. Un mecanisme de senyalització implicat en aquest dimorfisme sexual podria ser l’activació de la via de JNK. En mascles, l’activació de JNK va ser primerenca però transitòria; en femelles, tardana i sostinguda, acompanyada d’una polarització microglial cap a un fenotip antiinflamatori més estable. Per confirmar la implicació de JNK es van dur a terme més experiments per caracteritzar el ratolí KO global per a JNK3. Les troballes d’aquesta tesi doctoral destaquen diferències sexuals en la resposta a l'exposició a HFD i el paper clau de JNK3 en la regulació metabòlica.

Obesity is a growing public health problem, closely linked to chronic inflammation and the development of insulin resistance. The high-fat diet (HFD)-induced obesity model in rodents is widely used due to its ability to replicate the development of obesity in humans. In response to HFD exposure, both males and females gain weight, but premenopausal females show greater protection against associated comorbidities. The molecular mechanisms underlying these sex differences are not fully described, and this doctoral thesis is based on addressing this gap. In this context, the c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling pathway, particularly the JNK3 isoform, has been associated with reduced inflammation, energy balance, and glucose metabolism. This thesis evaluates the effects of short-term HFD exposure in male and female mice by analyzing hypothalamic inflammation, gliosis, and insulin resistance, and investigates the role of JNK3. The results show that males exposed to HFD for 7 to 14 days exhibit weight gain, increased caloric intake, elevated Tnf-α and Il-6 levels, gliosis, and hypothalamic insulin resistance. Females also gain weight and increase their caloric intake, but do not develop significant inflammation or insulin resistance. One signaling mechanism involved in this sexual dimorphism could be the activation of the JNK pathway. In males, JNK activation was early but transient; in females, it was delayed and sustained, accompanied by microglial polarization toward a more stable anti-inflammatory phenotype. To confirm the involvement of JNK, further experiments were carried out to characterize the global JNK3 knockout mouse. The findings of this doctoral thesis highlight sex differences in the response to HFD exposure and the key role of JNK3 in metabolic regulation.