La incompatibilidad en eplets como determinante en la exposición a tacrolimus en pacientes con trasplante renal

Abstract

La incompatibilitat en eplets (una forma més precisa d’avaluar la discrepància entre els antígens HLA entre donant i receptor) ha emergit com un factor crucial en la predicció dels resultats dels trasplantaments renals. En aquest context, el tacròlimus, un immunosupressor clau utilitzat per prevenir el rebuig del greix, juga un paper fonamental en la gestió postoperatòria dels pacients trasplantats. Tanmateix, s’ha suggerit que l’exposició al tacròlimus, és a dir, els nivells d’aquest fàrmac en sang, podria no ser uniforme per a tots els pacients i dependre de diversos factors, inclosa la compatibilitat molecular entre el receptor i el donant.

L’avaluació precisa de la incompatibilitat en eplets i la seva relació amb l’exposició al tacròlimus és de gran importància en el trasplantament renal, ja que podria millorar l’estratègia de dosificació del fàrmac i personalitzar els règims d’immunosupressió.

El desenvolupament d’aquesta tesi doctoral es va basar en realitzar un estudi retrospectiu en 557 receptors de primer trasplantament renal tractats amb tacròlimus, micofenolat i prednisona. Els pacients es van dividir en dos grups segons els nivells de tacròlimus un any després del trasplantament: ≤7.9 ng/ml i ≥8 ng/ml. El desajustament d’eplets es va determinar utilitzant el programari HLAMatchmaker. Els pacients amb desajustament d’eplets es van classificar en grups de baix i alt risc segons la quantitat de desajustaments en els eplets de classe II (DR i DQ).

Un major nombre de desajustaments d’eplets de classe II (DR) es va associar amb una pitjor supervivència del greix als 10 anys i va ser un predictor de pèrdua del greix. En l’anàlisi multivariant, el nombre de desajustaments d’eplets es va identificar com un predictor independent d’episodis de rebuig agut. Els pacients amb més desajustaments d’eplets de classe II i baixa exposició a tacròlimus van tenir una major incidència de rebuig agut i una pitjor supervivència del greix. En canvi, els pacients amb alta exposició a tacròlimus van experimentar menys episodis de rebuig, independentment del nombre de desajustaments d’eplets.

Aquests resultats suggereixen que el desajustament d’eplets de classe II és un factor pronòstic i permet l’estratificació del risc immunològic. Personalitzar l’exposició al tacròlimus segons el desajustament d’eplets podria ajudar a prevenir episodis de rebuig agut.

La incompatibilidad en eplets (una forma más precisa de evaluar la discrepancia entre los antígenos HLA entre donante y receptor) ha emergido como un factor crucial en la predicción de los resultados de los trasplantes renales. En este contexto, el tacrolimus, un inmunosupresor clave utilizado para prevenir el rechazo del injerto, juega un papel fundamental en la gestión postoperatoria de los pacientes trasplantados. Sin embargo, se ha sugerido que la exposición a tacrolimus, es decir, los niveles de este fármaco en sangre, podría no ser uniforme para todos los pacientes y depender de varios factores, incluida la compatibilidad molecular entre el receptor y el donante. La evaluación precisa de la incompatibilidad en eplets y su relación con la exposición a tacrolimus es de gran importancia en el trasplante renal, ya que podría mejorar la estrategia de dosificación del fármaco y personalizar los regímenes de inmunosupresión El desarrollo de esta tesis doctoral se basó en realizar un estudio retrospectivo en 557 receptores de primer trasplante renal tratados con tacrolimus, micofenolato y prednisona. Los pacientes se dividieron en dos grupos según los niveles de tacrolimus un año después del trasplante: ≤7.9 ng/ml y ≥8 ng/ml. El desajuste de eplets se determinó utilizando el software HLAMatchmaker. Los pacientes con desajuste de eplets se clasificaron en grupos de bajo y alto riesgo según la cantidad de desajustes en los eplets de clase II (DR y DQ). Un mayor número de desajustes de eplets de clase II (DR) se asoció con peor supervivencia del injerto a los 10 años y fue un predictor de pérdida del injerto. En el análisis multivariado, el número de desajustes de eplets se identificó como un predictor independiente de episodios de rechazo agudo. Los pacientes con más desajustes de eplets de clase II y baja exposición a tacrolimus tuvieron una mayor incidencia de rechazo agudo y peor supervivencia del injerto. En cambio, los pacientes con alta exposición a tacrolimus experimentaron menos episodios de rechazo, independientemente del número de desajustes de eplets. Estos hallazgos sugieren que el desajuste de eplets de clase II es un factor pronóstico y permite la estratificación del riesgo inmunológico. Personalizar la exposición a tacrolimus según el desajuste de eplets podría ayudar a prevenir episodios de rechazo agudo.

Eplet mismatch (a more precise way to assess the discrepancy between HLA antigens of donor and recipient) has emerged as a crucial factor in predicting kidney transplant outcomes. In this context, tacrolimus, a key immunosuppressant used to prevent graft rejection, plays a fundamental role in the postoperative management of transplant recipients. However, it has been suggested that tacrolimus exposure—that is, the drug levels in the blood—may not be uniform across all patients and may depend on various factors, including the molecular compatibility between donor and recipient.

Accurate assessment of eplet mismatch and its relationship with tacrolimus exposure is of great importance in kidney transplantation, as it could improve drug dosing strategies and allow for personalized immunosuppression regimens.

This doctoral thesis was based on a retrospective study of 557 first-time kidney transplant recipients treated with tacrolimus, mycophenolate, and prednisone. Patients were divided into two groups based on tacrolimus levels one year after transplant: ≤7.9 ng/ml and ≥8 ng/ml. Eplet mismatch was determined using the HLAMatchmaker software. Patients with eplet mismatches were classified into low- and high-risk groups according to the number of class II (DR and DQ) eplet mismatches.

A higher number of class II (DR) eplet mismatches was associated with worse 10-year graft survival and was a predictor of graft loss. In multivariate analysis, the number of eplet mismatches was identified as an independent predictor of acute rejection episodes. Patients with more class II eplet mismatches and low tacrolimus exposure had a higher incidence of acute rejection and poorer graft survival. Conversely, patients with high tacrolimus exposure experienced fewer rejection episodes, regardless of the number of eplet mismatches.

These findings suggest that class II eplet mismatch is a prognostic factor and enables stratification of immunological risk. Personalizing tacrolimus exposure based on eplet mismatch could help prevent acute rejection episodes.