Predictive value of white blood cell counts, ratios and C-reactive protein in schizophrenia spectrum disorder

Abstract

[eng] INTRODUCTION:

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects approximately 0.5-1% of the population. It typically follows a chronic course characterized by multiple relapses, with up to 30% of patients experiencing treatment-resistant schizophrenia (TRS) and facing a reduced life expectancy. The causes of schizophrenia are complex and involve a combination of genetic and environmental risk factors, leading to various hypotheses about its origins. One prominent theory is the immune hypothesis, which suggests that immune system dysfunction plays a critical role in the disorder's etiopathophysiology. While numerous biomarkers have been investigated for their potential to indicate this dysfunction, the predictive value of cost-effective markers, such as white blood cell (WBC) counts, ratios, and C-reactive protein (CRP), has been largely understudied. HYPOTHESES: The main hypothesis of this thesis is that immune biomarkers, such as WBC counts, their ratios, and CRP levels, can predict clinical outcomes in patients with schizophrenia and other psychotic disorders across different phases of the illness, including treatment response, relapse, readmissions, and mortality. OBJECTIVES:

To investigate the previously stated hypotheses, five specific objectives are outlined, with nine articles addressing them. The first objective (Articles I and II) focuses on the early stages of the disease, evaluating the relationship between the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and treatment response over three years in patients with a First Episode of Psychosis (FEP), and assessing whether WBC counts and ratios in stable patients after a First Episode of Schizophrenia (FES) can predict relapse. The second objective (Articles III and IV) examines acutely hospitalized patients with established psychotic disorders, exploring how WBC counts, ratios, and CRP levels can predict functional response, as measured by Global Assessment of Functioning (GAF) scores. The third objective (Article V) focuses on TRS, investigating whether WBC count ratios can predict response to clozapine initiation, assessed by Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)

SUMMARY

scores. The fourth objective (Article VI) looks at long-term outcomes, exploring the association between WBC counts, ratios, and CRP levels in FEP patients, and their relationship to mortality, treatment response, and readmissions, using register-based proxies. The fifth objective (Articles VII, VIII, and IX) investigates the relationship between WBC count ratios and other immune markers in acutely hospitalized psychiatric patients, and examines how substance use (such as cannabis, opioids, or cocaine) impacts these markers.

[cat] INTRODUCCIÓ: L'esquizofrènia és un trastorn psiquiàtric greu que afecta aproximadament entre el 0,5% i l’1% de la població. Sol seguir un curs crònic caracteritzat per múltiples recaigudes; fins al 30% dels pacients experimenten resistència al tractament (TRS) i comporta una reducció de l’esperança de vida. Les causes de l'esquizofrènia són complexes i impliquen una combinació de factors de risc genètics i ambientals, fet que dona lloc a diverses hipòtesis sobre el seu origen. Una d'aquestes hipòtesis és la immunitària, que suggereix que la disfunció del sistema immunitari juga un paper crucial en l’etiopatogènesi del trastorn. Tot i que s'han investigat nombrosos biomarcadors per caracteritzar aquesta disfunció, el valor predictiu de marcadors assequibles, com els recomptes de leucòcits, les seves ràtios i la proteïna C reactiva (PCR), ha estat poc estudiat. HIPÒTESI : La hipòtesi principal d’aquesta tesi és que els biomarcadors immunològics, com els recomptes de leucòcits, les seves ràtios i els nivells de PCR, poden predir els resultats clínics en pacients amb esquizofrènia i altres trastorns psicòtics en diferents fases de la malaltia, incloent-hi la resposta al tractament, les recaigudes, els reingressos i la mortalitat. OBJECTIUS : Per investigar les hipòtesis prèviament plantejades, s’han establert cinc objectius específics, abordats en nou articles. El primer objectiu (Articles I i II) se centra en les etapes primerenques de la malaltia, avaluant la relació entre la ràtio neutròfils-limfòcits (NLR) i la resposta al tractament al llarg de tres anys en pacients amb un Primer Episodi de Psicosi (PEP), i examinant si els recomptes i ràtio de leucòcits en pacients estables després d'un primer episodi d’esquizofrènia poden predir les recaigudes. El segon objectiu (Articles III i IV) es focalitza en pacients amb trastorns psicòtics establerts que han requerit hospitalització aguda, i explora com els recomptes de leucòcits, les ràtio i els nivells de PCR poden predir la resposta funcional, mesurada mitjançant les puntuacions de l’Avaluació Global del Funcionament (GAF). El tercer objectiu (Article V) se centra en la TRS, investigant si les proporcions de recompte de leucòcits poden predir la resposta a la iniciació de clozapina, avaluada mitjançant les puntuacions de l’Escala de Síndromes Positius i Negatius (PANSS). El quart objectiu (Article VI) analitza els resultats a llarg termini, explorant l'associació entre els recomptes de leucòcits, les ràtio i els nivells de PCR en pacients amb PEP, i la seva relació amb la mortalitat, la resposta al tractament i les reingressos, utilitzant dades basades en registres. El cinquè objectiu (Articles VII, VIII i IX) investiga la relació entre les proporcions de recompte de leucòcits i altres marcadors immunitaris en pacients psiquiàtrics hospitalitzats, i examina com el consum de substàncies (com el cànnabis, els opiacis o la cocaïna) afecta aquests marcadors.

[spa] INTRODUCCIÓN:

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave que afecta aproximadamente al 0.5- 1% de la población. Suele seguir un curso crónico caracterizado por múltiples recaídas, hasta el 30% de los pacientes experimentan resistencia al tratamiento (TRS) y conlleva una esperanza de vida reducida. Las causas de la esquizofrenia son complejas e involucran una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales, lo que da lugar a diversas hipótesis sobre su origen. La hipótesis inmune es una de ellas y sugiere que la disfunción del sistema inmune juega un papel crucial en la etiopatofisiología del trastorno. Aunque se han investigado numerosos biomarcadores para caracterizar dicha disfunción, el valor predictivo de marcadores rentables, como los recuentos de leucocitos, sus ratios y la proteína C reactiva (PCR), ha sido poco estudiado. HIPÓTESIS:

La hipótesis principal de esta tesis es que los biomarcadores inmunológicos, como los recuentos de leucocitos, sus ratios y los niveles de PCR, pueden predecir los resultados clínicos en pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicóticos en diferentes fases de la enfermedad, incluyendo la respuesta al tratamiento, las recaídas, los reingresos y la mortalidad. OBJETIVOS:

Para investigar las hipótesis previamente planteadas, se han establecido cinco objetivos específicos, con nueve artículos que los abordan. El primer objetivo (Artículos I y II) se centra en las primeras etapas de la enfermedad, evaluando la relación entre la ratio neutrófilos-linfocitos (NLR) y la respuesta al tratamiento a lo largo de tres años en pacientes con un Primer Episodio de Psicosis (PEP), y evaluando si los recuentos y proporciones de leucocitos en pacientes estables tras un primer episodio de esquizofrenia (FES) pueden predecir las recaídas. El segundo objetivo (Artículos III y IV) se enfoca en pacientes con trastornos psicóticos establecidos que requirieron una hospitalización aguda, y explora cómo los recuentos de leucocitos, las proporciones y los niveles de CRP

pueden predecir la respuesta funcional, medida mediante las puntuaciones de la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF). El tercer objetivo (Artículo V) se centra en la TRS, investigando si las proporciones de recuento de leucocitos pueden predecir la respuesta a la iniciación de clozapina, evaluada mediante las puntuaciones de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS). El cuarto objetivo (Artículo VI) analiza los resultados a largo plazo, explorando la asociación entre los recuentos de leucocitos, las proporciones y los niveles de CRP en pacientes con FEP, y su relación con la mortalidad, la respuesta al tratamiento y las readmisiones, utilizando medidas basadas en registros. El quinto objetivo (Artículos VII, VIII y IX) investiga la relación entre las proporciones de recuento de leucocitos y otros marcadores inmunitarios en pacientes psiquiátricos hospitalizados, y examina cómo el consumo de sustancias (como cannabis, opioides o cocaína) afecta estos marcadores.