Impacto del consumo de cannabis y la variabilidad genética de los receptores cannabinoides en las características clínicas, la cognición y la neuroimagen funcional en primeros episodios psicóticos

Abstract

[spa] Introducción: Diversos estudios de investigación han demostrado la implicación del sistema endocannabinoide en la etiología de los trastornos psicóticos, a través de sus funciones homeostáticas en diferentes sistemas de neurotransmisión. Además, se ha descrito que el consumo de cannabis se asocia con un incremento del riesgo para estos trastornos y que este efecto estaría modulado por la variabilidad genética. Sin embargo, el efecto de dicha modulación genética ha sido mucho menos explorado en relación fenotipos más específicos. Por esta razón, esta tesis se ha centrado en investigar el efecto del cannabis, la variabilidad polimórfica en los genes de los receptores endocannabinoides y su interacción sobre la severidad de los síntomas psicóticos, la función cognitiva y la actividad cerebral en pacientes con un primer episodio de psicosis (PEP). Hipótesis La hipótesis general de esta tesis ha sido que la exposición al cannabis y la variabilidad genética en el sistema endocannabinoide, específicamente de los receptores cannabinoides tipo 1 y 2 (CB1 y CB2), y, tendrán un efecto sobre la heterogeneidad clínica y neurobiológica observada en las primeras etapas del trastorno psicótico. Objetivos Los objetivos han sido investigar los efectos del consumo de cannabis, de la variabilidad común en genes de los receptores del sistema endocannabinoide y de su interacción sobre fenotipos clínicos, cognitivos y de actividad cerebral. Estos objetivos se han desarrollado en una muestra de pacientes con primer episodio psicótico, con el fin último de contribuir a la comprensión de las bases fisiopatológicas de la psicosis. Métodos Los objetivos se han desarrollado a través de un diseño de casos, en una muestra de 50 sujetos con un PEP (40 sujetos en el caso del estudio de neuroimagen funcional), divididos entre consumidores y no consumidores de cannabis. Se han genotipado dos polimorfismos de nucleótido único (‘Single Nucleotide Polymorphism’) en el gen del receptor cannabinoide tipo 1 (CNR1 rs1049353) y el gen del receptor cannabinoide tipo 2 (CNR2 rs2501431). La severidad de los síntomas y la funcionalidad se han evaluado con las escalas PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) y GAF (Global Assessment of Functioning), respectivamente. El rendimiento cognitivo general se ha evaluado con el cuatro subtests de la escala WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) y las dimensiones de memoria y función ejecutiva con las escalas WMS (Wechsler Memory Scale) y BADS (Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome), respectivamente. Además, mediante un protocolo de resonancia magnética funcional, se ha estimado la actividad cerebral durante la realización de una tarea de memoria de trabajo como es el n-back. Mediante modelos de regresión lineal, hemos analizado el efecto principal del consumo de cannabis y de las variantes polimórficas de los genes CNR1 y CNR2, y la interacción entre ellos, en los resultados clínicos y cognitivos, así como en la activación cerebral. Resultados principales En primer lugar, en lo que respecta a los efectos del cannabis, nuestros datos han mostrado una tendencia hacia una mayor severidad de síntomas positivos (PANSS) y un mejor rendimiento en habilidades manipulativas (test de matrices - WAIS) entre los consumidores de cannabis en comparación con los no consumidores. En segundo lugar, con relación a los efectos genotípicos, hemos observado la asociación del polimorfismo rs1049353 del gen CNR1 con la severidad de los síntomas desorganizados. Finalmente, los modelos de interacción han evidenciado que la asociación observada entre el cannabis y las habilidades manipulativas está modulada por el polimorfismo rs2501431 del gen CNR2. De manera similar, hemos encontrado también un efecto modulador de los genotipos CNR1 y CNR2 sobre el efecto del consumo de cannabis en la actividad cerebral en diferentes áreas cerebrales, como el núcleo caudado, la corteza cingulada y la corteza orbitofrontal. Conclusiones Los hallazgos de esta tesis indican que el cannabis influye de manera específica en ciertas dimensiones clínicas y cognitivas. En cambio, el gen CNR1 impacta principalmente en las dimensiones clínicas. Asimismo, se identifica que el gen CNR2 interacciona con el consumo de cannabis sobre algunas dimensiones cognitivas. Además, los resultados obtenidos destacan el papel modulador de la variabilidad genética de ambos receptores cannabinoides en la relación entre el consumo de cannabis y la función cerebral en los primeros episodios de psicosis. Este último efecto parece estar mediado por su influencia en áreas cerebrales clave del circuito de recompensa. Esto datos, a pesar de requerir replicación en muestras más amplias, resaltan la necesidad de una mejor caracterización del papel combinado de la variabilidad genética del sistema endocannabinoide y el consumo de cannabis en la comprensión de la fisiopatología de la psicosis. El avance en este conocimiento podría tener aplicaciones clínicas significativas, tanto en la prevención como en tratamiento de los trastornos psicóticos, mediante el diseño de estrategias personalizadas que integren ambos factores.