Sistema endocannabinoide en depresión dual: análisis de biomarcadores plasmáticos en pacientes con trastorno depresivo mayor y trastorno por uso de alcohol

Abstract

El trastorn depressiu major (TDM) i el trastorn per ús d’alcohol (TUA) presenten una elevada comorbiditat, fet que agreuja el curs clínic i en dificulta el tractament. En aquest context, el sistema endocannabinoide (SEC), per la seva implicació en la regulació de l’estrès, la neuroinflamació i la plasticitat sinàptica, podria tenir un paper clau en la fisiopatologia de la depressió dual. No obstant això, l’evidència que diferencia el TDM primari (TDM-P) del induït per l’alcohol (TDM-IA) és encara escassa.

Aquesta tesi combina una revisió sistemàtica amb un estudi clínic longitudinal per explorar els nivells plasmàtics d’endocannabinoides en pacients amb TDM-P i TDM-IA. La revisió sistemàtica va incloure 17 estudis sobre TDM o TUA, però cap no es va centrar específicament en la depressió dual o el TDM-IA. A més, molts estudis sobre depressió excloïen persones amb consum problemàtic d’alcohol, fet que en limita l’aplicabilitat.

L’estudi clínic va analitzar 69 pacients atesos a l’Hospital del Mar (Barcelona), distribuïts en tres grups: TDM-P sense TUA (n=21), TDM-P amb TUA (n=20) i TDM-IA (n=28). El diagnòstic es va fer mitjançant l’entrevista PRISM-5, que distingeix amb fiabilitat el TDM-P del TDM-IA. Es van analitzar les associacions entre els nivells d’endocannabinoides i variables clíniques com la gravetat depressiva, l’ansietat, la ideació suïcida i l’evolució clínica a 18 mesos.

Es van trobar nivells significativament més baixos de 2-oleoïlglicerol (2-OG) i 2-linoleoïlglicerol (2-LG) en el grup amb TDM-IA. Nivells elevats de 2-OG es van associar amb una menor probabilitat de pertànyer a aquest grup, suggerint un possible valor diagnòstic. Compostos com l’anandamida (AEA), PEA, OEA i POEA es van associar amb abstinència recent (≤5 dies), disminuint amb l’abstinència mantinguda, cosa que podria indicar una resposta adaptativa primerenca relacionada amb una menor activitat de l’enzim FAAH.

Pel que fa a l’evolució clínica, nivells elevats de DGLEA es van vincular a una menor remissió als sis mesos, mentre que variacions moderades en PEA es van associar a un millor pronòstic. Altres compostos (DEA, POEA, OEA, LEA) es van relacionar amb menor ansietat, i 2-OG i DEA amb menor ideació suïcida. Alguns endocannabinoides també es van associar a símptomes específics del DSM-5, com alteracions de l’apetit o agitació psicomotora.

No es van observar diferències significatives per sexe, excepte nivells més alts de POEA en dones. La manca de valoracions intermèdies va limitar l’anàlisi de la reactivitat del SEC davant d’esdeveniments clínics o intervencions.

Clínicament, el TDM-IA es va associar amb més comorbiditat mèdica, més intents de suïcidi, més hospitalitzacions psiquiàtriques, pitjor funcionalitat laboral i un curs depressiu més inestable. Això destaca la necessitat d’un enfocament clínic integral i personalitzat.

En conjunt, els endocannabinoides plasmàtics podrien esdevenir biomarcadors útils per a la caracterització clínica, pronòstica i fisiopatològica de la depressió dual. Tot i això, es recomana integrar-los amb altres biomarcadors en futures investigacions. La modulació del SEC podria ser una via prometedora per a nous tractaments dirigits a aquest perfil clínic.

El trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno por uso de alcohol (TUA) presentan una alta comorbilidad, lo que agrava el curso clínico y complica el tratamiento. En este contexto, el sistema endocannabinoide (SEC), por su papel en la regulación del estrés, la neuroinflamación y la plasticidad sináptica, podría desempeñar una función clave en la fisiopatología de la depresión dual. No obstante, la evidencia que diferencia el TDM primario (TDM-P) del inducido por alcohol (TDM-IA) es aún limitada.

Esta tesis combina una revisión sistemática con un estudio clínico longitudinal para explorar los niveles plasmáticos de endocannabinoides en pacientes con TDM-P y TDM-IA. La revisión sistemática incluyó 17 estudios que abordaban endocannabinoides en TDM o TUA, pero ninguno se centró específicamente en la depresión dual o el TDM-IA. Además, la exclusión frecuente de personas con consumo de alcohol en los estudios sobre depresión reduce la aplicabilidad de sus hallazgos a esta población.

El estudio clínico analizó 69 pacientes atendidos en el Hospital del Mar (Barcelona), divididos en tres grupos: TDM-P sin TUA (n=21), TDM-P con TUA (n=20) y TDM-IA (n=28). El diagnóstico se realizó mediante la entrevista PRISM-5, que distingue de forma fiable entre TDM-P y TDM-IA. Se estudiaron asociaciones entre los niveles de endocannabinoides y variables clínicas como gravedad depresiva, ansiedad, ideación suicida y evolución clínica a 18 meses.

Se hallaron niveles significativamente más bajos de 2-oleoilglicerol (2-OG) y 2-linoleoilglicerol (2-LG) en el grupo TDM-IA. Niveles elevados de 2-OG se asociaron con menor probabilidad de pertenecer a este grupo, sugiriendo un posible valor diagnóstico. Por otro lado, compuestos como anandamida (AEA), N-palmitoiletanolamida (PEA), N-oleoiletanolamida (OEA) y POEA se asociaron con abstinencia alcohólica reciente (≤5 días), disminuyendo con la abstinencia prolongada, lo que indica una respuesta adaptativa temprana posiblemente ligada a la menor actividad de FAAH.

Respecto a la evolución clínica, niveles basales elevados de DGLEA se vincularon con menor probabilidad de remisión a los seis meses, mientras que variaciones moderadas en PEA se asociaron con mejor pronóstico. Otros compuestos (DEA, POEA, OEA, LEA) se relacionaron con menor ansiedad, aunque AEA mostró una tendencia inversa no significativa. Además, 2-LG y DEA se asociaron con menor sintomatología depresiva, y 2-OG y DEA con menor ideación suicida. Algunos endocannabinoides también se relacionaron con síntomas específicos del DSM-5, como alteraciones del apetito y agitación psicomotora.

No se hallaron diferencias significativas por sexo, salvo niveles más altos de POEA en mujeres, lo que podría reflejar un dimorfismo sexual en la regulación del SEC. Sin embargo, la ausencia de evaluaciones intermedias limitó el análisis de la reactividad endocannabinoide frente a eventos clínicos clave o intervenciones terapéuticas.

Clínicamente, el TDM-IA se asoció con mayor carga médica, más intentos de suicidio, hospitalizaciones psiquiátricas, uso de tratamientos somáticos, peor funcionalidad laboral y mayor inestabilidad depresiva a largo plazo en comparación con el TDM-P. Estos resultados subrayan la importancia de un enfoque integral y personalizado en esta población vulnerable.

En conjunto, los hallazgos sugieren que los endocannabinoides plasmáticos podrían contribuir como biomarcadores clínicos, pronósticos y fisiopatológicos en la depresión dual. No obstante, dada su limitada capacidad diagnóstica individual, se recomienda integrarlos con otros marcadores neurobiológicos en futuras investigaciones. Además, la modulación del SEC representa una vía prometedora para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a pacientes con TDM-IA.

Major depressive disorder (MDD) and alcohol use disorder (AUD) show high comorbidity, contributing to greater clinical severity and poorer treatment outcomes. In this context, the endocannabinoid system (ECS), involved in regulating stress, neuroinflammation, and synaptic plasticity, may play a key role in the pathophysiology of dual depression. However, evidence differentiating primary MDD (MDD-P) from alcohol-induced depression (MDD-AI) remains scarce.

This thesis combines a systematic review with a longitudinal clinical study to explore plasma endocannabinoid profiles in patients with MDD-P and MDD-AI. The systematic review included 17 studies on endocannabinoid levels in MDD or AUD, but none specifically focused on dual depression or MDD-AI. Moreover, most MDD studies excluded participants with problematic alcohol use, limiting their applicability.

The clinical study included 69 patients from Hospital del Mar (Barcelona), distributed into three groups: MDD-P without AUD (n=21), MDD-P with AUD (n=20), and MDD-AI (n=28). Diagnosis was established using the PRISM-5 interview, allowing accurate distinction between primary and alcohol-induced depression. Associations between endocannabinoid levels and clinical variables such as depressive severity, anxiety, suicidal ideation, and clinical progression over 18 months were analyzed.

Significantly lower levels of 2-oleoylglycerol (2-OG) and 2-linoleoylglycerol (2-LG) were found in the MDD-AI group. Higher 2-OG levels were associated with lower odds of belonging to this group, suggesting a potential diagnostic value. Additionally, elevated levels of anandamide (AEA), PEA, OEA, and POEA were linked to recent abstinence (≤5 days), declining with prolonged abstinence, possibly reflecting early adaptive responses via reduced FAAH activity.

In terms of clinical course, higher baseline levels of DGLEA were linked to a lower likelihood of remission at six months, while moderate changes in PEA were associated with better outcomes. Other compounds (DEA, POEA, OEA, LEA) correlated with lower anxiety, and 2-OG and DEA with reduced suicidal ideation. Some endocannabinoids also showed associations with specific DSM-5 symptoms, such as appetite disturbances or psychomotor agitation.

No significant sex differences were found, except for higher POEA levels in women, possibly indicating a sex-related difference in ECS regulation. The lack of intermediate assessments limited analysis of ECS reactivity to clinical events or interventions.

Clinically, MDD-AI was associated with greater medical comorbidity, more suicide attempts, higher psychiatric hospitalization rates, poorer occupational functioning, and a more unstable depressive course compared to MDD-P. These findings highlight the need for comprehensive and personalized treatment approaches.

In summary, peripheral endocannabinoids may serve as useful biomarkers for the clinical, prognostic, and pathophysiological characterization of dual depression. However, due to limited individual diagnostic power, their integration with other inflammatory and neuroendocrine markers is recommended. ECS modulation may represent a promising avenue for developing targeted therapies in this population.