Molecular mechanisms underlying liver sinusoidal endothelial dedifferentiation in cirrhosis: role of microRNAs

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Advanced chronic liver disease (CHD), or cirrhosis, is one of the main causes of mortality worldwide, with an estimated prevalence of 1.4%. Among its main etiologies are chronic alcohol consumption, chronic hepatitis virus infections and steatohepatitis associated with an inadequate diet and lifestyle habits. As CHD progresses, hepatic sinusoidal endothelial cells (LSECs) undergo a process of dedifferentiation that contributes to the development of hepatic microvascular dysfunction. This process results in increased hepatic vascular resistance to portal discharge, leading to the development of portal hypertension (PH). On the other hand, microRNAs (miRNAs) have been identified as biological regulators involved in several pathological processes. Although some studies associate them with the progression of CHD, evidence on their specific role in the hepatic sinusoidal endothelium remains limited. In addition, paracrine communication between liver cells, mediated by extracellular vesicles (EVs), is critical to maintaining hepatic homeostasis. In pathological conditions, however, the content of these EVs, including miRNAs, is altered, favoring the progression of CHD. HYPOTHESIS: In the present doctoral thesis it is hypothesized that miRNAs present in LSECs or derivatives of EVs from hepatocytes (hepEVs) are capable of inducing pathological alterations in the hepatic sinusoidal endothelium, playing a key role in vascular remodeling and progression of EHC. Therapies targeting miRNAs

THESIS ABSTRACTS

Specific or associated signaling pathways could offer new therapeutic strategies to improve endothelial dysfunction in cirrhosis, with the aim of reducing the clinical complications derived and preventing its progression to more advanced stages. OBJECTIVE: The main objective of this doctoral thesis was to investigate the role of miRNAs in the progression of CHD from an endothelial perspective. Specifically, it was proposed, on the one hand, to identify the role of dysregulated miRNAs in LSECs and, on the other hand, to analyze the role of hepVEs and their miRNA content in the modulation of dedifferentiation and endothelial dysfunction in CHD. In addition, the thesis aims to evaluate the potential of new therapeutic strategies targeting dysregulated miRNAs or associated mechanisms in cirrhosis.

[cat] INTRODUCCIÓ: La malaltia hepàtica crònica (MHC) avançada, o cirrosis, és una de les principals causes de mortalitat a nivell mundial, amb una prevalença estimada de l’1.4%. Les causes més comunes d’aquesta malaltia són el consum crònic d’alcohol, les infeccions cròniques pel virus de l’hepatitis i la esteatohepatitis associada a una dieta i uns hàbits de vida inadequats. Amb la progressió de la MHC, les cèl·lules endotelials sinusoidals hepàtiques (LSECs) experimenten un procés de desdiferenciació que contribueix al desenvolupament de la disfunció microvascular hepàtica. Aquest procés acaba generant un augment de la resistència vascular hepàtica al flux portal, el que provoca el desenvolupament d’hipertensió portal (HP). En aquest context, els microRNAs (miRNAs) han estat identificats com a reguladors clau en múltiples processos patològics. Tot i que diversos estudis ja han relacionat els miRNAs amb la MHC, encara són escasses les investigacions que aborden el seu paper específic en l’endoteli sinusoidal hepàtic. A més, la comunicació paracrina entre cèl·lules hepàtiques mitjançant vesícules extracel·lulars (VEs) és fonamental per mantenir l’homeòstasi hepàtica. En condicions patològiques, però, el contingut d’aquestes VEs, incloent-hi els miRNAs, es veu alterat, afavorint la progressió de la MHC. HIPÒTESIS: En la present tesi doctoral s’hipotetitza que els miRNAs presents en les LSECs o derivats de VEs procedents d’hepatòcits (hepVEs) poden induir canvis patològics a l’endoteli sinusoidal hepàtic, jugant un paper rellevant en la remodelació vascular i en la progressió de la MHC. Les teràpies dirigides a miRNAs específics o a les vies de senyalització associades poden oferir noves estratègies terapèutiques

millorar la disfunció endotelial en la cirrosi, amb l’objectiu de reduir les complicacions clíniques derivades i prevenir la progressió de la malaltia a fases més avançades. OBJECTIU: Aquesta tesi doctoral tingué com a objectiu principal investigar el paper dels miRNAs en la progressió de la MHC des d’una perspectiva endotelial. D’una banda, s’ha buscat identificar els miRNAs desregulats a les LSECs i, de l’altra, analitzar la influència de les hepVEs i el seu contingut en miRNAs sobre la desdiferenciació i la disfunció endotelial. A més, la tesi pretén avaluar el potencial de noves estratègies terapèutiques dirigides als miRNAs desregulats o als mecanismes associats en la cirrosi.

[spa] INTRODUCCIÓN: La enfermedad hepática crónica (EHC) avanzada, o cirrosis, constituye una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, con una prevalencia estimada del 1.4%. Entre sus principales etiologías se encuentran el consumo crónico de alcohol, las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis y la esteatohepatitis asociada a una dieta y hábitos de vida inadecuados. A medida que progresa la EHC, las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSECs) experimentan un proceso de desdiferenciación que contribuye al desarrollo de la disfunción microvascular hepática. Este proceso se traduce en un aumento de la resistencia vascular hepática al flujo portal, lo que provoca el desarrollo de hipertensión portal (HP). Por otra parte, los microRNAs (miRNAs) han sido identificados como reguladores biológicos implicados en varios procesos patológicos. Aunque algunos estudios los asocian con la progresión de la EHC, la evidencia sobre su papel específico en el endotelio sinusoidal hepático sigue siendo limitada. Además, la comunicación paracrina entre las células hepáticas, mediada por vesículas extracelulares (VEs), es fundamental para mantener la homeostasis hepática. En condiciones patológicas, sin embargo, el contenido de estas VEs, incluidos los miRNAs, se altera, favoreciendo la progresión de la EHC. HIPÓTESIS: En la presente tesis doctoral se hipotetiza que los miRNAs presentes en las LSECs o derivados de VEs procedentes de hepatocitos (hepVEs) son capaces de inducir alteraciones patológicas en el endotelio sinusoidal hepático, desempeñando un papel clave en la remodelación vascular y la progresión de la EHC. Las terapias dirigidas a miRNAs específicos o a las vías de señalización asociadas podrían ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la disfunción endotelial en la cirrosis, con el objetivo de reducir las complicaciones clínicas derivadas y prevenir su evolución hacia estadios más avanzados. OBJETIVO: Esta tesis doctoral tuvo como objetivo principal investigar el papel de los miRNAs en la progresión de la EHC desde una perspectiva endotelial. En concreto, se planteó, por un lado, identificar el papel de los miRNAs desregulados en las LSECs y, por otro, analizar el papel de las hepVEs y su contenido en miRNAs en la modulación de la desdiferenciación y la disfunción endotelial en la EHC. Además, la tesis pretende evaluar el potencial de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a los miRNAs desregulados o a los mecanismos asociados en la cirrosis.