Identificació, localització i regulació de l'iduronat-2-sulfatasa als illots pancreàtics

Abstract

L'iduronat-2-sulfatasa (IDS) (EC. 3.1.6.13) és un enzim lisosomal involucrat en el catabolisme dels proteoglicans. La seva activitat és basa en tallar el grup sulfat de la posició 2 de l'àcid idurònic del dermatan i heparan sulfat. D'altra banda, el proteoglicà heparan sulfat, anomenat perlecan, ha estat identificat als illots pancreàtics i forma part dels dipòsits d'amiloid observats en la majoria de pacients amb diabetis tipus 2. S'ha demostrat que el perlecan interaccions amb l'amilina i actua afavorint la formació de les fibretes d'amilina. El fet que s'hagi detectat l'expressió de l'IDS de forma preferencial als illots pancreàtics en relació al teixit exocrí, ha portat a considerar que l'IDS podria tenir un paper funcional a l'illot pancreàtic.<br/>La hipòtesi de treball de la tesi, proposa que un dèficit en l'expressió de l'IDS podria donar com a conseqüència una alteració del metabolisme dels proteoglicans, en concret del perlecan als illots pancreàtics, i aquest fet podria afectar a la funció secretora de la cèl·lula &#61538; pancreàtica. L'objectiu general d'aquest treball ha estat el d'estudiar l'enzim IDS als illots pancreàtics humans i de ratolí, tant la seva localització, la seva regulació, com el seu efecte sobre la resposta secretora d'insulina i a l'estructura morfològica de l'illot. <br/>L'estudi de la localització de l'IDS al teixit pancreàtic humà i de ratolí, ens demostrà que aquest enzim s'expressa específicament als illots pancreàtics en relació al teixit exocrí. L'expressió de l'IDS es detecta tant a cèl·lules &#61538; com a cèl·lules &#61537; de l'illot pancreàtic. També s'ha demostrat que l'IDS es localitza als lisosomes de les cèl·lules &#61538; pancreàtiques.<br/>L'expressió del mRNA d'IDS als illlots pancreàtics de ratolí està regulada per la via glicolítica, mentre que en illots humans, l'IDS no s'estimula vers la glucosa. L'expressió del perlecan, tant en illots humans com de ratolí, tampoc està regulada per la glucosa.<br/>El bloqueig de l'expressió de l'IDS provoca una disminució significativa del contingut d'insulina dels illots de ratolí i provoca que la morfologia dels illots humans estigui totalment afectada, amb un increment tant en numero com en mida dels lisosomes, així com un augment de la crinofagia.<br/>Com a conclusió final de la tesi, l'iduronat-2-sulfatasa es localitza als lisosomes dels illots pancreàtics, el seu patró d'expressió als illots de ratolí no coincideix amb el dels illots humans i la reducció de l'expressió de l'IDS als illots pancreàtics, provoca una alteració de la funció secretora d'insulina, a través d'un increment de la crinofàgia.