Seguimiento farmacodinámico del tratamiento inmunosupresor

Abstract

La utilización de inmunosupresores en el transplante requiere tratamientos indefinidos. Los parámetros farmacocinéticos, a pesar que son muy útiles sobretodo en la prevención de la toxicidad, no son suficientes ni para evidenciar toda la variabilidad interindividual existente, ni para conocer ¿Qué nivel de inmunosupresión necesita un paciente concreto? ni ¿Qué nivel de inmunosupresión se obtiene con los fármacos que se administran? En los últimos años se han iniciado toda una serie de estudios centrados en el conocimiento del impacto biológico que realizan estos fármacos en el sistema inmunitario del receptor, es lo que se conoce como Farmacodinamia. Farmacocinética y Farmacodinamia son dos disciplinas que se complementan: una nos define el destino del fármaco mientras que la otra nos define el efecto de las dosis administradas. En los últimos años se han propuesto diversos métodos con el fin de evaluar más eficazmente la acción de los inmunosupresores: 1/ Evaluar la actividad del enzima diana del inmunosupresor en cuestión; 2/ Evaluar algún mediador implicado en el mecanismo de acción; 3/ Evaluar marcadores colaterales inducidos por los inmunosupresores. El objetivo de la tesis ha sido dar soporte experimental a la hipótesis de que la medida de la actividad de la enzima diana de determinados inmunosupresores es una herramienta útil para evidenciar déficit en la inmunosupresión. Hemos desarrollado toda una serie de métodos farmacodinámicos en función del fármaco evaluado: Micofenolato Mofetil (MMF) (Actividad enzimática IMPDH, Respuesta CEM); Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TRL) (Actividad fosfatasa calcineurina, producción de IL-2 e IFN-) y se ha realizado un exhaustivo seguimiento tanto farmacocinético como farmacodinámico en poblaciones de transplantados renales en etapa de mantenimiento como en un población infectada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).Los resultados se centran en 3 artículos publicados: Clinical Chemistry, 2000; 46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 y Clinical Pharmacokinetics 2003, in press y unos datos sometidos a publicación. Para la monitorización farmacodinámica del tratamiento con MMF el parámetro de Respuesta de CEM, diseñado por nuestro grupo, se ha mostrado más eficaz que la evaluación de su diana específica, la enzima IMPDH, dada la elevada variabilidad que presento este parámetro. La evaluación de la actividad calcineurina es válida para el seguimiento del tratamiento inmunosupresor con monoterapias basadas en la administración de CsA o TRL, pero cuando estos fármacos anticalcineurínicos se administran concomitantemente con MMF el parámetro que mejor refleja la acción conjunta de estos fármacos es la evaluación de la producción de IL-2. Cuando se evaluó la eficacia de dosis bajas de MMF en pacientes infectados por el HIV, sólo el parámetro de Respuesta de CEM se mostró capaz de diferenciar aquellos pacientes que rebotaban en la carga viral tras la supresión del tratamiento antiretroviral respecto los que no la rebotaron. La Farmacodinamia junto con la Farmacocinética son imprescindibles para el avance en el conocimiento del tratamiento inmunosupresor. Haciendo uso de ambas disciplinas se podría optimizar la introducción de nuevos fármacos, nuevas asociaciones y nuevas pautas de dosificación.

<i>In transplantation, current standard immunosuppressive therapy protocols are generally highly effective in preventing acute rejection. However, long-term immunosuppressive treatment has substantial adverse effects and its efficacy in preventing chronic rejection is poor. The measurement of several markers had been proposed to assess the impact of immunosuppressants on the immune system of individual patients. Various approaches have been proposed for the pharmacodynamic monitoring of immunosuppressants: 1/ The evaluation of the activity of the specific target enzyme, such as calcineurin activity (CNa) for Cyclosporine A (CsA) and Tacrolimus (TRL), inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) for MMF; 2/ The evaluation of an intermediate step in the action mechanism: for instance, the measurement of IL-2 and IFN-&#61543; production in vitro whole blood for CsA and TRL, and DNA duplication for MMF; and 3/ The measurement of collateral markers modified by the presence of the immunosuppressant. <br/>The hypothesis of this Thesis was: the measurement of the residual activity of the target enzyme, as pharmacodynamic parameter, could be a good marker of the impact of the immunosuppressive therapy achieve above the immune system.<br/>The aims of this Thesis were: 1/ to establish pharmacodynamic parameters with the objective to identify the biological impact of low doses of CsA, TRL or MMF; 2/ To find pharmacodynamic parameters which reflect the action of all the drugs implies in the therapy. The populations evaluated were: stable renal transplanted patients and patients infected with the HIV virus treated with low doses of MMF. The mainly results obtained, were published: Clinical Chemistry, 2000;46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 and in Clinical Pharmacokinetics 2003, in press.<br/>Briefly; the results showed that the measurement of CNa might be a good predictory parameter of the biological efficacy of the monotherapy with CsA or TRL, whereas the IL-2 production will be more useful to monitor combined therapies with calcineurin inhibitors and MMF. For MMF monotherapy, the CEM response, a new parameter described by our group, was more effective than the evaluation of IMPDH activity. <br/>In our opinion pharmacodynamic parameters are needed to evaluate individual biological effect and to complement pharmacokinetics, especially in multidrug low toxicity immunosuppressive therapies. </i>