Acció de fàrmacs antipsicòtics sobre el circuit escorça prefrontal-nuclis del rafe

Abstract

L'esquizofrènia és un trastorn cerebral crònic, greu i incapacitant que afecta l'1% de la població i s'expressa en funcions mentals anormals i alteracions en el comportament. La causa de l'esquizofrènia és desconeguda, ara bé, la vulnerabilitat de patir aquesta malaltia psiquiàtrica està clarament relacionada amb factors genètics. Existeixen evidències que suggereixen que aquest trastorn es relaciona amb una activitat i connectivitat alterada de l'escorça prefrontal (EPF) i àrees relacionades anatòmicament i funcional com el tàlem i els nuclis del mesencèfal (nuclis del rafe-NR, locus coeruleus-LC i l'àrea tegmental ventral-ATV). S'han elaborat nombroses hipòtesis sobre l'etiologia de l'esquizofrènia que inclouen una hiperactivació de la neurotransmissió dopaminèrgica i una hipofunció glutamatèrgica. Ara bé, recentment s'ha suggerit que la hipofunció del receptor NMDA pot originar un excés compensatori d'alliberació de glutamat i incrementar l'activitat de les neurones piramidals de l'EPF. Endemés, en models de desconnexió neonatal de l'hipocamp s'ha observat una més elevada activitat excitadora de dopamina sobre neurones piramidals corticals.<br/><br/>En la present Tesi Doctoral hem caracteritzat el paper que exerceixen receptors corticals excitadors i inhibitoris sobre l'activitat del circuit EPF-NR, i hem estudiat l'acció dels fàrmacs antipsicòtics sobre aquests receptors per tal de conèixer millor les bases neurobiològiques de la seva acció terapèutica.<br/><br/>L'EPF medial (EPFm) expressa abundantment receptors serotoninèrgics 5-HT1A (inhibitoris) i 5-HT2A (excitadors). Els nostres treballs han mostrat que l'activació farmacològica d'aquests receptors corticals modula de manera oposada l'alliberació local de 5-HT mitjançant canvis en l'excitabilitat de les neurones piramidals que coexpressen àmpliament ambdós receptors i que projecten als nuclis serotoninèrgics. Antecents del grup mostren que l'administració de DOI (al.lucinogen, agonista 5-HT2A/2C) incrementa la freqüència de descàrrega de les neurones piramidals i l'alliberació cortical de serotonina (5-HT), activació circuit EPFm-NR. Així hem estudiat l'alliberació de 5-HT cortical, mitjançant la tècnica de microdiàlisi intracerebral in vivo, com a mesura indirecta de l'activitat de les neurones piramidals. <br/><br/>Hem descrit també que l'estimulació dels receptors excitadors adrenèrgics &#61537;1 corticals incrementa l'alliberació local i al NDR de 5-HT, possiblement a través del mateix mecanisme que l'activació dels receptors 5-HT2A (estimulació de les vies excitadores descendents cap al NDR). De la mateixa manera, l'augment de la neurotransmissió glutamatèrgica a l'EPFm, mitjançant i) l'aplicació local de S-AMPA, ii) la desinhibició de les aferències glutamatèrgiques talàmiques o bé iii) l'administració sistèmica d'antagonistes glutamatèrgics dels receptors NMDA, estimula l'alliberació de 5-HT a l'EPF, fet que és probablement degut a una major activitat de les neurones piramidals que projecten al NDR i al conseqüent increment de l'activitat serotoninèrgica. Amdós efectes (adrenèrgic-&#61537;1 i glutamatèrgic) són revertits pel bloqueig de receptors adrenèrgics &#61537;1 i 5-HT2A.<br/><br/>Endemés hem observat que l'estimulació del receptor 5-HT1A a l'EPFm reverteix l'increment de l' alliberació local de 5-HT induït per l'agonista 5-HT2A/2C DOI, l'agonista adrenèrgic &#61537;1 cirazolina i S-AMPA. La implicació dels receptors 5-HT1A postsinàptics a EPFm en aquesta inhibició es fa palesa perquè i) és comuna a cinc agonistes diferents, ii) és revertida per la inactivació prèvia i el bloqueig dels receptors 5-HT1A, i iii) està totalment absent en ratolins genoanul·lats d' aquest receptor. <br/><br/>Finalment, hem descrit que els fàrmacs antipsicòtics reverteixen l'increment de l'alliberació de 5-HT a l'EPFm induït per l' estimulació de receptors excitadors corticals. Aquesta acció és possiblement deguda a la seva capacitat de bloquejar in vivo els receptors &#61537;1 adrenèrgics (típics i atípics) i 5-HT2A (atípics) pels quals presenten una elevada afinitat. Aquestes dades suggereixen que els fàrmacs antipsicòtics exercirien en part la seva acció terapèutica disminuint una possible hiperactivitat de les neurones de l'EPF. Ara bé, la incapacitat de l'haloperidol de bloquejar l'efecte dels antagonistes NMDA indica possiblement diferències d'acció entre antipsicòtics típics i atípics sobre les neurones corticals.

<I>The prefrontal cortex (PFC) plays a crucial role in higher brain functions which are altered in schizophrenic patients. Pyramidal neurons in medial PFC (mPFC) integrate excitatory inputs from cortex and thalamus, and modulatory inputs from brainstem aminergic nuclei like raphe nuclei (RN). In turn, mPFC controls the activity of raphe serotonergic neurons. Previous reports showed that the stimulation of prefrontal 5-HT2A or AMPA receptors increases pyramidal and serotonergic cell firing, and 5-hydroxytryptamine (5-HT) release in mPFC. We use 5-HT release (microdialysis technique) as an indirect measure of pyramidal activity.<br/><br/>In this Doctoral Thesis we have examined the role of cortical excitatory and inhibitory receptors in the mPFC-RN circuit, which has been implicated in schizophrenia. Given the similar laminar distribution of 5-HT2A receptors and a1-adrenoceptors in mPFC and their excitatory action on pyramidal neuron activity, we tested the hypothesis that a1-adrenoceptors might also modulate 5-HT release. Antipsychotics exhibit high affinity for receptors expressed in pyramidal neurons such as 5-HT2A and a1-adrenoceptors. Therefore, we have also examined the effects of antipsychotics, as well as selective antagonists for these receptors, on the increased mPFC 5-HT release induced by cirazoline (a1-adrenoceptor agonist), DOI (5-HT2A/2C agonist), and the increase in glutamatergic transmission.<br/><br/>The results showed that the stimulation of prefrontal a1-adrenoceptors and the increase in mPFC glutamatergic transmission (exogenous stimulation of AMPA receptors, disinhibition of thalamic afferents to mPFC or acute administration of NMDA antagonists) activate pyramidal afferents to ascending serotonergic neurons (measured as an increase in 5-HT release in RN and mPFC) possibly in a manner similar to that observed for 5-HT2A receptors. This effect was reversed by antipsychotics and antagonists of excitatory receptors located in pyramidal neurons.<br/>The PFC contains high density of serotonin 5-HT1A (inhibitory) and 5-HT2A (excitatory) receptors. Likewise, we report that the activation of cortical 5-HT1A receptors reverse the increase in local 5-HT release induced by cirazoline, DOI and S-AMPA. <br/><br/>Finally, our results suggest that antipsychotics may exert their therapeutic action by reducing the increased excitability of prefrontal pyramidal neurons. The effect of classical antipsychotics may involve blockade of a1-adrenoceptors, whereas that of atypical may also involve blockade of 5-HT2A receptors. </I>