El sistema par-1-proteina quinasa C en el procés d'eliminació sinàptica durant el desenvolupament postnatal de la unió neuromuscular

Abstract

Aquesta tesi doctoral ha estat realitzada a la Unitat d'Histologia i Neurobiologia de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i és fruit de 4 anys de treball dins el camp de la plasticitat sinàptica, concretament en la pèrdua de connexions nervioses.<br/><br/> La pèrdua de connexions nervioses és un procés que es dóna en diferents situacions de la vida dels organismes, com és per exemple l'envelliment o durant el decurs de determinades malalties neurodegeneratives. També, però, es dóna de manera fisiològica durant el desenvolupament postnatal. En aquest estudi s'intenta esclarir quin és el sistema o sistemes implicats en la pèrdua de connexions nervioses que esdevé postnatalment de manera fisiològica a les unions neuromusculars (UNM) -sinapsis existents entre una neurona motora i una cèl.lula muscular-. <br/><br/>En nèixer, les cèl.lules musculars es troben innervades per més d'un terminal nerviós. Aquests terminals nerviosos redundants s'aniran eliminant fins a assolir l'estat de monoinnervació, situació normal a les UNM madures. En aquesta tesi s'ha intentat comprovar la hipòtesi de que la maduració de les UNM durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal depèn de l'activació d'una cascada de proteïnes de transducció de senyal que s'inicia amb l'activació del receptor de la trombina PAR-1, present aquest al component postsinàptic (cèl.lula muscular) de la UNM, i la posterior activitat d'una Proteïna Quinasa C (PKC), concretament de la isoforma &#61553;, demostrant que l'activació d'aquest sistema accelera tant el procés de desconnexió axonal com la maduració dels agrupaments d'acetilcolina postsinàptics.

This doctoral thesis has been done at the Unitat d'Histologia i Neurobiologia of the Faculty of Medicine at the Rovira i Virgili University. It is the result of 4 years working in the synaptic plasticity field, specifically in the loss of nerve connections.<br/><br/>The loss of nerve connections is a process that occurs during the ageing of the nervous system and in certain neurodegenerative diseases. The process also takes place during postnatal development in a physiological way when a precise pattern of neural connections is established thanks to the elimination of redundant synapses. With this study we try to know which is the system or systems implied in the loss of nerve connections that occurs during the postnatal development at the neuromuscular junction (NMJ) -the synapses between a motoneuron and a skeletal muscle fiber-. <br/><br/>Individual skeletal muscle fibers in newborn rodents are innervated at a single endplate by several motor axons, whereas in adult mammals, each muscle fiber is innervated by a single motoneuron. This drastic reduction in polyneuronal innervation is produced by an activity-dependent competitive withdrawal of supernumerary axons. The proteases have been implicated in this process. In this thesis I tested the hypothesis whether the maturation of the NMJ during the synapse elimination process results from a signal transduction cascade initiated by activation of the protease thrombin receptor PAR-1, localized in the postsynaptic membrane (skeletal muscle fiber) and a Protein Kinase C (PKC) activity, specifically by the theta PKC isoform activity. We have demonstrated that thrombin, through the activation of its receptor PAR-1 localized, at least in part, on the postsynaptic membrane and a theta PKC activity mediates the maturation of the neuromuscular junctions.