Aspectes metabòlics i paper de l'agregat genètic AL-CIII-AIV en la hiperlipèmia familiar combinada

Abstract

Introducció<br/> La Hiperlipèmia familiar combinada (HLFC) va ser descrita per primera vegada el 1973 com una síndrome dislipèmica detectada en famílies de supervivents d'infart agut de miocardi prematur. Entre els propis supervivents d'infart de miocardi, la HLFC va resultar ser l'alteració lipídica hereditària més freqüent (11.3%). Aquesta alteració es caracteritzava per elevacions en el colesterol o els triglicèrids plasmàtics que també es podien presentar de forma combinada. A més, els individus afectes podien presentar alteracions associades com ara hipertensió, obesitat, diabetis o l'anomeda síndrome X, totes elles prevalents en la malaltia coronària. <br/> Avui es considera a la HLFC com la hiperlipèmia genètica més freqüent en l'home i com un dels factors més influents en el desenvolupament de la malaltia coronària prematura. No obstant, els errors genètics i metabòlics responsables d'aquesta alteració són encara desconeguts. L'objectiu d'aquesta tesi ha estat aprofondir en el coneixement d'aquesta malaltia en base a estudiar alguns d'aquests aspectes genètics i metabòlics.<br/> Els resultats d'aquest treball s'exposen en cinc parts que es presenten en forma d'article científic. En cadascun dels articles, la llengua i el format són els de la revista científica a la que s'han dirigit. <br/><br/> <br/>Estudi 1<br/><br/> Aquests resultats confirmen l'existència d'alteracions en el perfil lipídic, abans dels 20 anys, en individus HLFC i, a més, indiquen que aquestes alteracions són presents en gairebé un 50% dels descendents d'aquests pacients tal com seria d'esperar d'una alteració amb transmissió autosòmica dominant. L'absència d'alteracions en IDL fa pensar que en l'evolució d'aquesta malaltia hi participen mecanismes que afecten el metabolisme dels triglicèrids i en concret els remanents de VLDL.<br/><br/>Estudi 2<br/> Aquests resultats confirmen el paper que la regió del cluster AI-CIII-AIV té sobre els metabolisme dels triglicèrids en pacients HLFC. Els fet que aquest polimorfisme estigui relacionat amb un augment de l'apo C-III i del número de partícules VLDL i IDL circulants, però no amb una major concentració d'apo B en plasma, suggereix que té un efecte sobre el catabolisme d'aquestes lipoproteïnes independent d'una possible sobreproducció hepàtica d'apo B. Des d'un punt de vista clínic es rellevant que només els pacients manifestin aquestes associacions. Això fa pensar que aquest polimorfisme podria predisposar els individus HLFC portadors a desenvolupar hiperlipèmia en presència de determinats factors com augments en la síntesi de VLDL o disminucions en l'activitat LPL.<br/><br/>Estudi 3<br/> Vàrem estudiar les concentracions plasmàtiques del precursor de l'àcid retinoic, la vitamina A, en pacients HLFC i en controls. Els resultats van indicar que els pacients HLFC presentaven unes concentracions de vitamina A en plasma que eren un 50% més baixes que les dels controls. A més, la correlació entre el retinol i els paràmetres lipídics era marcadament diferent en pacients i controls. En pacients el retinol només es correlacionava positivament i significativa amb paràmetres del transport centrípet de colesterol. En controls, només es correlacionava amb el transport centrífug de colesterol.<br/> Tot i que aquests resultats recolzen la hipòtesi que el sistema PPAR/RXR pugui estar implicat en la HLFC, cal prendre'ls amb precaució i analitzar-ne alguns aspectes relacionats. <br/>Els hàbits nutricionals poden, sens dubte, influir els nivells plasmàtics de vitamina A i, per tant, explicar les diferències observades. Aquest aspecte es va abordar estudiant per separat els individus HLFC que seguien una dieta i els que no tenien cap mena de restricció. Els resultats van mostrar que les reduccions en el retinol plasmàtic es presentaven en tots dos grups i que, per tant, les diferències observades no eren degudes a la nutrició dels pacients.<br/>La hipòtesi que es posa a prova es basa en la suposició que la disponibilitat intracel·lular d'àcid retinoic és depenent o proporcional a la quantitat de precursor en sang. Tot i que aquest és un aspecte que caldrà investigar, hi ha estudis en animals que indiquen que la vitamina A regula l'expressió dels gens de les apos A-I i C-III.<br/><br/><br/>Estudi 4<br/><br/> Aquestes resultats confirmen la tendència d'aquests pacients a presentar disminucions en la fracció HDL2. Així mateix indiquen que l'activitat in vitro de l'enzim LCAT és normal. Cal tenir en compte, però, que aquesta activitat es valora amb un substracte artificial i que, per tant, no s'ha de descartar que in vivo l'activitat de l'enzim pugui veure's alterada, per exemple, per la composició específica de les HDL d'aquests pacients.

Familial combined hyperlipidemia (FCHL) is the commonest genetic form of hyperlipidemia among survivors of acute myocardial infarction. The metabolic and genetic bases of this disorder are currently unknown. In the present study we aimed to explore the potential role of alterations in the sequence and regulation of the AI-CIII-AIV gene cluster in relation to FCHL. We have therefore studied two polymorphisms in this region in relation to the lipid profile of patients diagnosed of FCHL (n=16) and their relatives (n=106). We have also measured plasma vitamin A concentrations as an indicator of potential alterations in the mechanisms regulating the expression of this gene cluster which are retinoic acid dependant.<br/>The results indicate that polymorphisms in the AI-CIII-AIV gene cluster are strongly associated with elevations in plasma triglyceride concentrations and most parameters related to triglyceride metabolism. This effect is observed only among FCHL subjects indicating that variations in this region may act as a predisposing factor to develop hyperlipidemia. Also these patients present with significantly lower concentrations of plasma retinol and, therefore, alterations in the mechanisms regulating gene expression depending on retinoic acid should not be ruled out as part of the etiology of FCHL.