Contribució de les citocines proinflamatòries, factor de necrosi tumoral alfa (tnea) i interleucina 6 (il-6), a la resistència a la insulina. Estudi serològic i genètic

Abstract

La Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está causada principalmente por la disminución de la acción de la insulina (resistencia a la insulina) y por el deterioramiento de la función de las células beta. La DM2 y la obesidad se hallan íntimamente relacionadas. Así, el tejido adiposo es capaz de sintetizar y secretar diversas moléculas que se han visto implicadas en la modulación de la sensibilidad a la insulina (Si). Entre estas moléculas están las citocinas Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF&#61537;) y la Interleucina 6 (IL-6).<br/>El TNF&#61537; actúa mediante los receptores TNFR1 y TNFR2. La unión de la citocina a sus receptores forma las fracciones solubles de los receptores (sTNFR1 y sTNFR2)."In vivo", la inyección de esta citocina puede inhibir el transporte de glucosa al interior de la célula mediada por insulina. En animales obesos y/o diabéticos inducidos genéticamente existe una sobreexpresión de la citocina en el tejido adiposo y niveles circulantes de la proteína más elevados.<br/>En obesidad humana existe una sobrexpresión de TNF&#61537; y de TNFR2 en tejido adiposo y niveles de las sTNFR2 circulantes aumentados. Estas sobreexpresiones se relacionan positivamente con el índice de masa corporal y los niveles de insulina, ambos marcadores de resistencia a la insulina.<br/>En cuanto a la IL-6, su infusión induce a hipertrigliceridemia "in vivo" y "in vitro". En humanos, la citocina se encuentra sobreexpresada en la obesidad y en la DM2, relacionándose con los marcadores clásicos de resistencia a la insulina. El alelo G del polimorfismo -174G>Cde la IL-6 se asocia a tasas de transcripción elevadas.<br/>Los trabajos que presentamos tienen como objetivo estudiar el sistema TNF&#61537; y la IL-6 y su relación con la sensibilidad a la insulina.<br/>1. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2<br/>and insulin resistance. Diabetes, 47:1757-62, 1998<br/>Los niveles de sTNFR2 son más elevados en población obesa (BMI >30 < 40 kg/m2) respecto de la delgada. Los niveles de sTNFR2 correlacionan positivamente con: BMI, masa muscular y glucosa basal, y negativamente con la sensibilidad a la insulina.<br/>2. Polymorphism of the tumor necrosis factor receptor 2 gene is associated with obesity, leptin levels, and insulin resistance in young subjects and diettreated type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 23:831-837, 2000<br/>En una población con DM2 y una control analizamos la región 3'UTR del gen del TNFR2 y hallamos 4 variantes que identificamos por secuenciación. La variante A2 se asocia a niveles elevados de BMI y de leptina, sobre todo en la población joven (edad < a 54 años). En un subgrupo control se confirma que los portadores de A2 presentan una hipertrigliceridemia asociada a índices de sensibilidad a la insulina inferiores y una mayor razón cintura-cadera, ambas características típicas del síndrome metabólico.<br/>3. Interleukin-6 gene polymorphism and insulin sensitivity. Diabetes, 49:517-520, 2000<br/>Se analiza el polimorfismo -174G>C del gen de la IL-6 en población obesa (BMI<40 kg/m2). Los individuos portadores del alelo G, a pesar de ser comparables en edad, masa grasa y masa muscular, presentan niveles significativamente más elevados de hemoglobina glicosidada, insulina y glucosa, junto con una disminución de la sensibilidad la insulina.<br/>4. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 85:1334-1339, 2000<br/>La misma población que el estudio anterior se caracteriza deun perfil lipídico y se determinan los niveles de la IL-6. Los individuos portadores del alelo G presentan niveles más altos de triglicéridos y de ácidos grasos libres antes y después del test OGTT. Los niveles de IL-6 correlacionaron positivamente con estos parámetros lipídicos.<br/>Conclusiones:<br/>1- La determinación de los niveles de sTNFR2 podría presentarse como marcador de resistencia a la insulina<br/>2- La región 3'UTR del gen del TNFR2 podría ser marcador genético asociado al síndrome metabólico.<br/>3- El polimorfismo de restricción -174G>C del gen de la IL-6 podría participar en la predisposición genética del grado de resistencia a la insulina y de los niveles lipídicos.

Type 2 diabetes mellitus (DM2) was caused basically by the reduction of the insulin action (insulin resistance) and by the deterioration of the beta cells function. The DM2 and obesity are intimately related between them. In this way, the adipose tissue is able to synthesize and secrete various molecules that are related to the insulin sensitivity (Si) modulation such as Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF&#61537;) and interleukin-6 (IL-6).<br/>TNF-&#61537; signals thorough at least two known cell-surface receptors: TNFR1 and TNFR2. The joining of the cytokine to their receptors derived to receptors soluble forms (sTNFR1 and sTNFR2). "In vivo" studies, cytokine supply could inhibit the insulin-stimulated glucose uptake. In genetic fat and /or diabetics animals there is an over-expression of this cytokine in fat tissue and in plasma.<br/>In obese patients, there is an over-expression of TNF&#61537; and TNFR2 in fat tissue and of sTNFR2 in plasma. These over-expressions are related to the body mass index and insulin levels, both markers of insulin resistance.<br/>On the other hand, the IL-6 induces to hypertrygliceridemia "in vivo" and "in vitro".<br/>In humans, this cytokine is over-expressed in obese and DM2 patients and it is involved in the classical insulin resistance markers. G-allele of the -174G>C polymorphism has been found to be associated with elevated transcription rates.<br/>The goals of the presented studies are to analyse TNF&#61537; system and IL-6 and their relation to insulin sensitivity.<br/>1. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance. Diabetes, 47:1757-62, 1998<br/>Obese patients (BMI >30 < 40 kg/m2) showed increased plasma levels of sTNFR2 in comparison with lean. These levels are correlated positively with BMI, fat free mass and glucose levels; and related negatively with insulin sensitivity.<br/>2. Polymorphism of the tumor necrosis factor receptor 2 gene is associated with obesity, leptin levels, and insulin resistance in young subjects and diettreated type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 23:831-837, 2000 3´ Untranslated region of the TNFR2 gene was analysed in DM2 and control populations. It was found four alleles identified by sequencing analysis. A2 allele exhibited significantly higher BMI and leptin levels in young population (younger than 54 years-old). In a subgroup of control subjects it was found that people with A2 allele showed several characteristics of the insulin resistance syndrome such as increased waist-to-hit ratio and hypertrygliceridemia in association with a lower insulin sensitivity index.<br/>3. Interleukin-6 gene polymorphism and insulin sensitivity. Diabetes, 49:517- 520, 2000<br/>It was analysed the -174G>C polymorphism IL-6 gene in obese patients (BMI<40 kg/m2). Subjects with G allele, despite the fact of being similar in age, fat mass and fat free mass in comparison with carrier of C allele, the first one showed significantly higher levels of blood HbA1c , insulin and glucose and lower Si <br/>4. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 85:1334-1339, 2000<br/>The same population than in the previous study was characterised through a lipidic profile and IL-6 levels were measured. Subjects carrying the G allele showed higher plasma levels of triglycerides and free fatty acids before and post OGTT test. Plasma IL-6 levels were significantly associated with these lipidic parameters.<br/>Conclusions<br/>1.- The measure of plasma sTNFR2 levels may be used as an insulin sensitivity marker<br/>2.- 3´untranslated region of TNFR2 gene may be used as a genetic marker associated with metabolic syndrome<br/>3.- -174G>C restriction polymorphism of IL-6 gene may be related with genetic predisposition to insulin sensitivity rate and to plasma lipids levels.