Tunable chiral ligands for Ir and Rh hydrogenation processes. Synthesis of enantioamerically enriched amines.

Abstract

The development and study of new iridium and rhodium catalysts for the asymmetric hydrogenation of prochiral imines and enamides was the main objective in this present thesis. To achieve this important goal, several N-donor and P-donor ligands were synthesised. Further exploration of their coordination chemistry and catalytic behaviour was performed. As a result from this study, the following conclusions can be drawn:<br/>Chapter 2 deals with the synthesis of N-donor ligands based on oxazoline and imidazoline moieties, studies the coordination chemistry of these ligands towards Ir(I) complexes and explores the catalytic response of the Ir/NS and Ir/NP systems.<br/>The Ir/tioether-oxazoline catalysts reduced effectively the N-aryl imine N-(phenylethylidene)benzylamine, however, they did not provide any enantiocontrol of the process. This lack of steroselectivity could be due to the presence of diastereomeric species when the sulphur atom is coordinated to the metal center.<br/>The Ir/phosphine-imidazoline catalysts were active reducing N-(phenylethylidene)benzylamine, N-(phenylethylidene)aniline and 6,7-dimethoxyl-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline and provided enantioselectivities as high as 51%. It was not possible to establish a general rule between the activity and stereoselectivity of the process and the different electronic properties of the ligands.<br/>The addition of iodines or amines to these catalytic systems has a negative effect on the enantioselectivity and the configuration of the final product is reversed.<br/>To replace the sulphur atom by the phosphorus atoms is essential to obtain stereoselective catalytic systems based on N-donor ligands for reducing prochiral imines.<br/>In Chapter 3 is described the synthesis of C1- and C2-symmetric P-donor ligands based on carbohydrate backbones (D-xylose and D-mannitol) with different phosphorus functionalities. Diphosphites, diphosphinites and monophosphinites were prepared to be used in the Ir(I) and Rh(I)-catalysed hydrogenation of imines and enamides.<br/>Phosphorus ligands based on D-mannitol were more enantioselective than the phosphorus ligands based on D-xylose.<br/>The best result achieved in the hydrogenation of N-(phenylethylidene)benzylamine was provided by Ir(I)/D-mannitol-phosphinitephosphite catalysts. On the other hand, the catalysts Ir(I)/D-mannitol-diphosphinite gave the highest ee's in the hydrogenation of N-(phenylethylidene)aniline. These results verify that the combination of the electronic and structural parameters of these ligands and their Ir(I) complexes must be optimal for each N-aryl imine. In general, the additives have a dramatic effect on the enantioselective and the addition of iodine derivatives to the catalytic systems promotes the formation of the opposite enantiomer.<br/>The Rh/monophosphinite ligands were more stereoselective catalysts in the reduction of prochiral enamides than the diphosphite and diphosphinite ligands.

Durant aquests darrers anys s'han multiplicat els esforços dedicats al desenvolupament de mètodes per la producció de substàncies quirals en forma enantiomèricament pura, tant a nivell acadèmic com a nivell industrial. El camp de la catàlisi homogènia enantioselectiva ha avançat espectacularment en els darrers 30 anys a partir del descobriment de nous sistemes catalítics juntament amb la síntesi i l'increment en l'ús de nous i sofisticats lligands quirals.<br/>L'objectiu d'aquest treball es va centrar en l'obtenció d'amines quirals mitjançant la hidrogenació assimètrica en fase homogènea d'imines i enamides, emprant catalitzadors d'iridi i de rodi. Les amines quirals són intermedis molt útils en la síntesi de compostos farmacèutics i agroquímics. Per assolir aquest objectiu es va plantejar l'estudi i síntesi de nous catalitzadors d'iridi i de rodi amb lligands modulars N-donors i P-donors.<br/>En el capítol 2 es discuteix la síntesi de lligands N-donors de simetria C1.<br/>Aquests lligands N-donors presenten com a estructura bàsica un anell d'oxazolina o imidazolina i un segon àtom coordinant, sofre o fòsfor respectivament. També s'estudia la coordinació d'aquests lligands a l'iridi i la seva reactivitat en la hidrogenació d'imines proquirals.<br/>Els lligands oxazolina i imidazolina són estructuralment similars i presenten característiques que els fan atractius com a lligands modulars. Per exemple, la versatilitat dels procediments sintètics emprats permet introduir modificacions en l'esquelet bàsic donant lloc a famílies de lligands amb propietats estèriques i electròniques diferents. L'assimetria induïda per aquest tipus de lligands ve determinada per l'entorn assimètric que proporciona l'anell d'oxazolina o imidazolina i per les propietats electròniques del centre metàl.lic en combinar àtoms durs i tous com a heteroàtoms coordinants (P, N, S).<br/>Així doncs, s'han preparat dues famílies de compostos: lligands tioèteroxazolina (NS) i lligands fosfina-imidazolina (NP). Per sintetitzar aquests lligands s'han explorat diferents vies sintètiques i finalment hem establert un nou i eficient mètode per l'obtenció de 2-arilimidazolines emprant com a material de partida ditioèters. La coordinació d'aquests lligands a l'iridi ha donat lloc a un estudi sobre la seva reactivitat davant diferents complexes d'Ir(I), obtenint-se les següents famílies de complexes organometàl.lics: &#61531;Ir(Py-C8H12)NS&#61533;PF6, &#61531;Ir(&#61671;4-<br/>COD)NS)&#61533;PF6, &#61531;Ir(&#61671;4-COD)NS)&#61533;BF4 i &#61531;Ir(&#61671;4-COD)NP)&#61533;BF4. Aquests complexes han estat analizats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear i en un cas en particular en estat sòlid per difracció de raig-X.<br/>Els sistemes Ir/tioèter-oxazolina i Ir/fosfina-imidazolina van ser provats com a catalitzadors en la hidrogenació assimètrica de les imines N-(feniletiliden)benzilamina, N-(feniletiliden)anilina i 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina. Els sistemes catalítics Ir/tioèter-oxazolina varen proporcionar conversions entre 30-100% en 24 hores, però no van resultar enantioselectius.<br/>Aquesta falta d'enantiocontrol durant el procés de reducció podria ser deguda a la formació d'un nou estereocentre quan l'àtom de sofre es coordina al metall, donant lloc a la formació d'espècies diastereoisomèriques durant el cicle catalític, les quals no afavoreixen l'estereoselectivitat. Els sistemes Ir/fosfina-imidazolina foren actius i enantioselectius en la reducció d'aquestes imines, proporcionant en alguns casos conversions totals i excessos enantiomèrics de fins a 51%. Sembla doncs, que en aquest cas és necessari substituir l'àtom de sofre per fòsfor si es volen obtenir sistemes catalítics estereoselectius per l'obtenció d'amines quirals.<br/>En general, en la hidrogenació d'aquestes imines amb sistemes Ir/lligands heterodentats NX (X=S o P), emprar additius com ara iodurs o amines, té un marcat efecte negatiu afavorint l'obtenció de l'enantiòmer contrari.<br/>El capítol 3 descriu la síntesi de lligands P-donors, concretament descriu la síntesi de dues famílies de lligands fosforats amb esquelets de carbohidrats. Aquests lligands presenten diferents funcionalitats fosforades, com ara fosfinits i fosfits. Els lligands fosforats bidentats i monodentats basats en la D-xilosa presenten simetria C1. D'altra banda i amb l'objectiu de realitzar un estudi sistemàtic de l'influència de les propietats electròniques i estèriques dels lligands, s'han sintetizat nous lligands bidentats basats en el D-manitol de simetria C1 i simetria C2, i lligands monodentats de simetria C1, que incorporen fragments estructuralment i electrònicament diferents. S'ha realitzat un ampli estudi explorant i evaluant diferents rutes sintètiques i optimitzant les condicions de reacció per l'obtenció d'aquests lligands.<br/>També s'ha estudiat la coordinació d'alguns d'aquests lligands a l'iridi, donant lloc als complexes catiònics &#61531;Ir(&#61671;4-COD)PP)&#61533;BF4. Aquests complexes varen ser analitzats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear.<br/>Els sistemes d'Ir(I) amb lligands bidentats P-donors han estat utilitzats com a catalitzadors en la reducció de la N-(feniletiliden)benzilamina, la N-(feniletiliden)anilina i la 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina. Dels resultats obtinguts es pot concloure que aquesta reacció és molt sensible al substracte a hidrogenar, i que petites variacions en la estructura o propietats electròniques dels lligands repercuteixen notablement en l'activitat del sistema i en l'enantiocontrol de la reacció. Així doncs, cal fer en cada cas i en funció del substracte a reduir, una acurada combinació dels paràmetres del lligand i de les condicions de reacció per tal d'obtenir millors resultats. En la hidrogenació de la N-(feniletiliden)benzilamina es va arribar fins a un 73% ee i en la hidrogenació de la N-(feniletiliden)anilina fins a un 76% ee. L'ús d'additius com ara iodurs o amines té un effecte negatiu, principalment sobre la enantioselectivitat, invertint la configuració del producte resultant.<br/>Els sistemes de Rh(I) amb lligands bidentats i monodentats P-donors han estat emprats en la hidrogenació assimètrica de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida i la N-(2-metil-1-fenil-propenil-)acetamida. S'ha estudiat l'efecte del precursor metàl.lic sobre la conversió i enantioselectivitat de la reacció, així com l'efecte de la pressió sobre la selectivitat del procés.<br/>Els precursors catalítics de rodi basats en complexos catiònics (&#61531;Rh(NBD)2&#61533;PF6, &#61531;Rh(COD)2&#61533;X, X=BF4 o OTf) i lligands difosfit i difosfinit derivats de la xilosa i el manitol, varen resultar actius en la reducció d'aquestes enamides model proporcionant en alguns casos conversions completes i enantioselectivitats de fins a un 50% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida. Els precursors catalítics de rodi basats en complexos neutres (&#61531;Rh(COD)Cl&#61533;2) i lligands monofosfinit derivats de la xilosa i el manitol han estat més enantioselectius obtenint-se enantioselectivitats de fins a un 82% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida.