Synthesis of chiral furanoside diphosphinite and thioether-phosphinite compounds derived from d-(+)-xylose. Application as ligands in asymmetric catalytic processes

Abstract

En els últims anys, la creixent demanda de compostos enantiomèricament purs (fàrmacs, agroquímics, additius.) ha impulsat el desenvolupament de la catàlisi asimètrica, sobretot emprant compostos organometàl·lics quirals com a catalitzadors. En aquest context, la síntesi de nous lligands quirals és essencial per descobrir bons sistemes catalítics en catàlisi asimètrica. Els sucres són una font important de lligands per l'elevada disponibilitat i baix preu. A més, són compostos altament funcionalitzats amb centres estereogènics. Això permet la síntesi de sèries sistemàtiques de lligands amb l'objectiu d'obtenir altes activitats i selectivitats per cada reacció en particular.<br/>Aquesta tesi s'ha centrat en la síntesi de compostos derivats de la D-(+)-xilosa i l'aplicació com a lligands de catalitzadors homogenis quirals en quatre reaccions asimètriques d'interès industrial: hidrogenació, substitució al·lílica, addició 1,4 i hidroformilació. Per assolir aquest objectiu s'ha plantejat la síntesi de dues famílies de compostos: difosfinits i tioèter-fosfinit (figura 1). Els difosfinits es diferencien en la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid (els dos esquelets resultants són xilofuranòsid i ribofuranòsid). Els tioèter-fosfinits es diferencien dels anteriors per la introducció d'un grup tioèter al carboni-5 de l'anell furanòsid i contenen tres grups tioèters amb diferents propietats electròniques i estèriques. <br/> <br/> <br/>Figura 1. Compostos sintetitzats a partir de la D-(+)-xilosa.<br/><br/><br/>Després de la introducció (capítol 1) i els objectius (capítol 2), al capítol 3 es discuteix la síntesi i caracterització de les dues famílies de compostos. També s'estudia la coordinació d'aquests compostos a Rh i Ir, la reactivitat respecte a l'hidrogen i l'aplicació en la hidrogenació d'olefines proquirals.<br/>Per sintetitzar els compostos difosfinit i tioèter-fosfinit s'ha realitzat un ampli estudi explorant i avaluant diferents condicions de reacció. Els compostos difosfinit s'han preparat per reacció del corresponent diol amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos tioèter-fosfinits s'han obtingut a partir del corresponent tioèter-alcohol per reacció amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos intermedis diols i tioèter-alcohols s'han sintetitzat prèviament seguint rutes descrites a la bibliografia a partir de la D-(+)-xilosa. Els compostos s'han caracteritzat per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear (RMN) monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 13C-1H i 31P-1H.<br/>Aquests compostos s'han fet reaccionar amb [M(cod)2]BF4 (M= Rh i Ir, cod= 1,5-ciclooctadiè). Els complexos organometàl·lics resultants [M(cod)(P-P)]BF4 i [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P=difosfinit i P-SR=tioèter-fosfinit) s'han caracteritzat per RMN monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 1H-1H, 13C-1H i 31P-1H. La caracterització dels complexos M/difosfinit ha mostrat que tots, excepte el complex Ir/difosfinit amb esquelet xilofuranòsid, presenten un únic isòmer. La caracterització dels complexos M/tioèter-fosfinit ha mostrat la presència d'un únic diastereoisòmer en què el substituent del sofre té una disposició pseudoaxial, que és important per obtenir una elevada enantioselectivitat en hidrogenació asimètrica. L'addició d'hidrogen als complexos d'iridi/tioèter-fosfinit ha permès formar les espècies cis-dihidruriridi (III) en les quals el substituent del sofre manté la disposició pseudoaxial.<br/>Els sistemes M/difosfinit i M/tioèter-fosfinit (M= Rh i Ir) s'han provat com a catalitzadors quirals en la reacció d'hidrogenació asimètrica d'olefines proquirals. Els sistemes M/disfosfinit han proporcionat elevades activitats i excessos enantiomèrics de fins al 81%. S'ha observat un important efecte de la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid, del metall i del substrat que s'ha d'hidrogenar. Així, les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil amb el sistemes Rh/ribofuranòsid i Ir/xilofuranòsid. Els sistemes M/tioèter-fosfinit han proporcionat elevades activitats i millors enantioselectivitats (96%) que els sistemes M/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter, del metall i del substrat. Les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil i del N-acetoamidocinamat de metil amb el sistema de rodi que conté el lligand amb el substituent isopropil en la funció tioèter. <br/>El capítol 4 descriu l'ús dels compostos difosfinit i tioèter-fosfinit com a lligands en reaccions de substitució al·lílica asimètrica (alquilació i aminació) catalitzades per pal·ladi. Concretament s'ha estudiat la reacció d'alquilació al·lílica de dos substrats amb propietats estèriques diferents: el substrat lineal rac-1,3-difenil-3-acetoxi-1-propè i el substrat cíclic rac-3-acetoxiciclohexè. El sistemes Pd-difosfinit han presentat bones activitats però baixa enantioselectivitat (fins al 31%). Els resultats indiquen que la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid controla el sentit de l'enantioselectivitat i que l'atac nucleofílic té lloc en posició trans al grup fosfinit unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid. Els sistemes Pd/tioèter-fosfinit han presentat millors activitats i enantioselectivitats més grans (93%) que els sistemes Pd/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter i del substrat. Així, les millors enantioselectivitats s'han assolit en la substitució al·lílica del substrat lineal amb el sistema de Pd que conté el lligand tioèter-fosfinit amb el grup voluminós isopropil. Els resultats també indiquen que l'atac nucleofílic, a diferència dels sistemes Pd/difosfinit, té lloc en posició trans al carboni al·lílic unit al grup fosfinit (carboni-3). D'altra banda, aquests lligands són més actius en alquilació al·lílica que en aminació al·lílica. <br/>El capítol 5 descriu l'aplicació dels compostos difosfinits i tioèter-fosfinits com a lligands en la reacció d'addició 1,4 de compostos organometàl·lics a la 2-ciclohexenona catalitzada per coure. S'han obtingut bones enantioselectivitats (72%), elevades activitats (TOF > 1225 mols producte x (mol precursor catalític x h)-1) i excel·lents regioselectivitats en el producte d'addició 1,4 (100%)). Els resultats mostren que l'activitat i l'enantioselectivitat depenen del tipus de grup funcional unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid, de les propietats estèriques del substituent tioèter, del precursor de catalitzador i de l'agent alquilant. Les millors enantioselectivitats s'obtenen amb el sistema Cu/tioèter-fosfinit que conté el grup isopropil. No obstant això, l'activitat és millor amb els sistemes Cu/difosfinit. La utilització d'AlEt3 com a agent alquilant condueix a millors activitats però pitjors enantioselectivitats que el ZnEt2. <br/>El capítol 6 exposa l'aplicació dels compostos difosfinits amb esquelet furanòsid com a auxiliars quirals en la reacció d'hidroformilació asimètrica de vinilarens catalitzada per rodi. Aquests sistemes han proporcionat elevades regioselectivitats en l'aldehid ramificat (99%) i moderats excessos enantiomèrics (fins al 63%). La presència de substituents para-metoxi i naftil al substrat té un efecte positiu sobre l'enantioselectivitat. Per primera vegada, s'ha determinat l'estructura de les espècies formades sota condicions d'hidroformilació amb lligands difosfinit mitjançant infraroig i RMN a alta pressió. L'estudi indica la presència d'un únic diastereoisòmer [HRh(P-P)(CO)2] on el lligand difosfinit es coordina en una estructura de bipiràmide trigonal en forma equatorial-equatorial. No obstant això, aquesta forma diastereoisomèrica no permet assolir una enantioselectivitat elevada.

In the last years, the growing demand of enantiomerically pure compounds (pharmacs, agrochemicals, additives...) has captured the interest of asymmetric catalysis. Asymmetric processes catalyzed by chiral transition-metal complexes have found many applications in this field. In this context, the synthesis of new chiral ligands is important to develop good catalytic systems in asymmetric catalysis. Carbohydrates have many advantages: they are readily available, are highly functionalized and have several stereogenic centers. This enables series of chiral ligands to be synthesized in the search for high activities and selectivities for each particular reaction.<br/>This thesis has focused on the synthesis of compounds derived from D-(+)-xylose and their application as ligands of chiral homogeneous catalyst in four asymmetric industrial processes: hydrogenation, allylic substitution, 1,4-addition and hydroformylation. Thus, new diphosphinite and thioeter-phosphinite compounds have developed (figure 1). Diphosphinites have the opposite configuration at C-3 (two backbones are xylofuranoside and ribofuranoside). Thioether-phosphinites have a thiother moiety at C-5 bearing substituents with different steric and electronic properties.<br/><br/><br/> <br/>Figura 1. Compounds synthetized from D-(+)-xylose.<br/><br/><br/><br/>After the introduction (chapter 1) and the objectives (chapter 2), chapter 3 contains the synthesis and characterization of the two families of compounds. This chapter also discusses the characterization of their Rh(I) and Ir(I) catalytic precursors and their application in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins.<br/>Diphosphinite and thioether-phosphinite compounds have been synthesized from the corresponding alcohols. The reaction of diols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding phosphinite ligands. The reaction of thioether-alcohols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding thioether-phosphinite ligands. Diol and thioether-alcohol intermediates have been prepared on a large scales from D-(+)-xylose using standard procedures. Diphosphinites and thioether-phosphinites have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.<br/>The reaction of these compounds with [M(cod)2]BF4 (M = Rh and Ir, cod = 1,5-ciclooctadiene) has led to [M(cod)(P-P)]BF4 and [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P = diphosphinite and P-SR = thioether-phosphinite) complexes. These complexes have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.<br/>The characterization of M/diphosphinite complexes has showed that all, except Ir/diphosphinite complex with xylofuranoside backbone, have only one isomer. The characterization of M/thioether-phosphinite complexes has indicated that only one diastereomer, with pseudoaxial location of the sulfur substituents, is present in solution. Adding hydrogen to the iridium complexes has given cis-dihydridoiridium(III) complexes with pseudoaxial location of the sulfur substituents.<br/>The M/diphosphinite and M/thioether-phosphinite systems have been tested as chiral catalysts in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins. Enantiomeric excesses of up to 81% with moderate to high activities have been obtained with M/diphosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity is dependent on the absolute configuration of the C-3 stereocenter of the carbohydrate bakcbone, on the metal source and on the substrate. Enantiomeric excesses of up to 96% with good activities have been obtained with M/thioether-phosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity depends on the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the metal source and the substrate structure.<br/>Chapter 4 reports the use of dihosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution reactions (alkylation and amination) of hindered linear and unhindered cyclic substrates. The use of diphosphinite ligands has provided good activity but low enantioselectivity (ee's up to 31%). Our results have indicated that the absolute configuration at carbon C-3 of the carbohydrate backbone controlles the sense of enantioselectivity and that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-5. The Pd/thioether-phosphinite systems have led to best activities and enantioselectivities (ee's up to 93%) than the Pd/diphosphinite systems. Our results have shown that enantiomeric excesses depend on the steric properties of the substituent in the thioether moiety and the structure of substrate. Our results have showed that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-3. Moreover, these ligands are more actives in allylic alkylation than allylic amination.<br/>Chapter 5 contains the application of diphosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the asymmetric copper-catalyzed asymmetric 1,4-addition to 2-cyclohexenone. Good enantioselectivities (ee's up to 72%), high activities (TOF > 1225 mol product x (mol catalytic precursor x h)-1) and excellent regioselectivities in 1,4 product (100%) have been obtained. Our results show that activity and selectivity (chemo- and enantioselectivity) depend strongly on the type of functional group at C-5 position of the carbohydrate backbone, the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the catalyst precursor and the alkylating agent. The best enantioselectivities have been obtained with Cu/thioether-phosphinite system containing isopropyl substituent. However, activity is better with Cu/diphosphinite systems. The use of AlEt3 as alkylating agent has led to better activities but worse enantioselectivities than the use of ZnEt2.<br/>Chapter 6 discuss the application of diphosphinite compounds as chiral auxiliares in the rhodium-catalyzed asymmetric hydroformylation of vinyl arenes. These catalytic systems have led to high regioselectivities in the branched aldehyde (99%) and moderate enantiomeric excesses (up to 63%). The results have shown a remarkable substrate effect on enantioselectivity. Thus, the presence of para-methoxy and naphthyl substituents in the substrate has a positive effect on enantioselectivities. For the first time, the structure in solution of the species formed under hydroformylation conditions with diphosphinite ligands has been determined. The characterization of these rhodium complexes by NMR techniques and in situ IR spectroscopy have shown that the hydridorhodium dicarbonyl species exist in one diastereosiomeric equatorial-equatorial form. However, this strong coordination preference does not allow high enantioselectivity.