ESTUDIS SINTÈTICS DIRIGITS ALS ALCALOIDES STENINA I SESSILIFOLIAMIDES B I C

Abstract

Els extractes d’abundants plantes de la família Stemonaceae han estat llargament utilitzades als països asiàtics davant diferents malalties i també per les seves propietats antiparasitàries. Els constituents més significatius d’aquests extractes són una sèrie de metabòlits secundaris relacionats estructuralment, anomenats alcaloides d’Stemona. Tots els alcaloides d’Stemona són policíclics i molts d’ells presenten un sistema central pirrolo[1,2-a]azepina com a característica estructural. La majoria també incorpora, com a mínim, una estructura d’α-metil-γ-butirolactona, que pot estar unida al nucli azabizíclic en forma espirànica, fusionada o be com a substituent. L’objectiu d’aquesta tesi era avançar en la seqüència cap a (-)-stenine i sessilifoliamides B i C, como a part d’un projecte que persegueix la síntesi d’alcaloides d’Stemona a través d’una aproximació estereoselectiva i flexible, on diversos alcaloides podrien sintetitzar-se a partir d’intermedis comuns. A la primera part de la tesi, el nucli típic de pirroloazepinona va ser sintetitzat a través d’una reacció de cicloaddició 1,3-dipolar entre una nitrona quiral i una olefina, seguit d’una reducció de l’enllaç N-O, i una posterior ciclació 7-exo-trig. Diferents transformacions sobre aquest intermedi bicíclic van conduir a un compost que mostrava l’esquelet complert de carbonis dels alcaloides objectiu, no obstant, la ciclació final per arribar a l’estructura tetracíclica no es va poder aconseguir. A la segona part, els intermedis clau van ser preparats a través d’una aproximació diferent, partint de succinimides i fent ús d’una reacció de metàtesis de tancament d’anell i d’una Morita-Baylis-Hillman com a transformacions clau per construir el nucli azabicíclic. Estudis preliminars duts a terme amb material de partida racèmic, va permetre l’obtenció d’un compost amb l’estructura de les sessilifoliamides B i C.

The extracts of several plants of the Stemonaceae family have long been used in Asian countries against different diseases and for their antiparasitic properties. Significant constituents of these extracts are a series of structurally related secondary metabolites named as Stemona alkaloids. All the Stemona alkaloids are polycyclic and most of them present a central pyrrolo[1,2-a]azepine system as a characteristic structural feature. The majority also incorporate at least one substructure of α-methyl-γ-butyrolactone, which can be linked to the azabicyclic core in a spiro or fused manner or as a substituent. The aim of this thesis was to advance in the sequence towards (-)-stenine and sessilifoliamides B and C, as part of a project that pursues the synthesis of Stemona alkaloids through a stereoselective and flexible approach, where several alkaloids could be synthesized from common intermediates. In the first part of the thesis, the typical pyrroloazepine core was synthesized through a 1,3-dipolar cycloaddition reaction between a chiral nitrone and an olefine, followed by reduction of the N-O bond, and subsequent 7-exo-trig cyclization. The bicyclic intermediate was elaborated to a compound displaying the complete carbon skeleton of the target alkaloids, but the final cyclization to the tetracyclic structure could not be accomplished. In the second part, the key intermediates were prepared though a different approach, starting from succinimides and making use of ring closing metathesis and Morita-Baylis-Hillman processes as the key transformations to construct the azabicyclic core. Preliminary studies performed with racemic starting material led to the preparation of a compound with the structure of sessilifoliamides B and C.