Mathematical models of physiologically structured cell populations

Abstract

En aquesta tesi es té en compte un model no lineal de creixement de població de cèl·lules que s'estructuren pel seu contingut de ciclina i cinases depenents de ciclina (CDK). Aquest model condueix a un sistema no lineal d'equacions en derivades parcials de primer ordre amb termes no locals. Per estudiar aquest sistema utilitzem la teoria de semigrups lineals positius i la formulació semilineal, que són eines molt poderoses per fer front a l'anàlisi d'aquest tipus de models, tant des del punt de vista del problema de valor inicial, com de l'existència i l'estabilitat d'estats estacionaris.

El model que es considera a la tesi descriu la següent situació biològica: les cèl·lules s'estructuren en relació amb el contingut d'un determinat grup de proteïnes anomenades ciclines i CDK i es divideixen en dos tipus: proliferants i quiescents. Les cèl·lules proliferants creixen i es divideixen, donant a lloc al final del cicle cel·lular a noves cèl·lules, o bé van cap al compartiment de les quiescents, mentre que les cèl·lules quiescents no envelleixen ni es divideixen, ni canvien el seu contingut de ciclina, però o tornen cap al compartiment de proliferació o bé romanen en l’estat de repòs. D'altra banda, tant les cèl·lules proliferants com les quiescents poden experimentar l'apoptosi, la mort cel·lular programada. L'únic terme no lineal en el model és un terme de reclutament de cèl·lules quiescents cap a la fase de proliferació.

En aquest treball demostrem l'existència global, unicitat i positivitat de les solucions del problema de valor inicial. Reescrivint el nostre sistema en una forma abstracta podem demostrar que un cert operador lineal és el generador infinitesimal d'un semigrup positiu fortament continu. D'altra banda s'utilitza la formulació semilineal estàndard per a l’equació no lineal abstracta i obtenim una única solució global positiva per a qualsevol condició inicial positiva a L1.

També es prova l'existència i unicitat d'un estat estacionari no trivial del nostre sistema sota hipòtesis adequades. Com es fa sovint en situacions similars, el problema és relacionat amb provar l'existència (i unicitat) d'un vector propi positiu normalitzat. Això correspon als vectors propis del valor propi dominant d'un determinat operador lineal positiu parametritzat pel valor de la variable de feedback. L'existència tant del valor propi dominant i de (l’únic) vector propi positiu està donat per una versió del teorema de Perron- Frobenius en dimensió infinita.

També s’inclouen simulacions numèriques basades en la integració al llarg de les línies característiques. Amb l'ajuda d'aquestes simulacions numèriques trobem inestabilitat de l'estat estacionari per a valors de paràmetres compatibles amb els que donen inestabilitat en el model de dimensió finita. També s'inclou la demostració de l'existència de solucions independents del contingut de ciclina per a una elecció molt particular dels valors dels paràmetres i funcions que defineixen el model. Finalment s'utilitza la formulació anomenada cumulativa (o en retard) de la dinàmica de poblacións estructurades. En particular s'ha considerat una versió diferent del model estudiat abans, on es suposa que el pas de proliferants a quiescents només pot ocórrer una sola vegada, enfocament oposat al primer model on aquestes transicions poden ocórrer infinites vegades. A més a més, també suposem que hi ha un valor particular x del contingut de ciclina que separa les cèl·lules que encara no es poden dividir de les altres que sí que poden dividir-se. L'equació del model resulta ser una equació amb retard que relaciona els valors actuals d'aquestes variables amb la seva història (el seu valor en el passat). Fent servir aquest enfocament, es pot provar l'existència i unicitat de solucions del problema de valor inicial, i el principi d'estabilitat lineal a través d'una formulació semilineal en el marc dels semigrups duals.

In this thesis we consider a nonlinear cell population model where cells are structured with respect to the content of cyclin and cyclin dependent kinases (CDK). This model leads to a first order nonlinear partial differential equations system with non local terms. To study this system we use the theory of positive linear semigroups and the semilinear formulation, which are very powerful tools to deal with the analysis of this kind of models, both from the point of view of the initial value problem as well as the existence and stability of steady states. The model considered in the thesis describes the following biological situation: cells are structured with respect to the content of a certain group of proteins called cyclin and CDK and are distributed into two types: proliferating and quiescent cells. The proliferating cells grow and divide, giving birth at the end of the cell cycle to new cells, or else transit to the quiescent compartment, whereas quiescent cells do not age nor divide nor change their cyclin content but either transit back to the proliferating compartment or else stay in the quiescent compartment. Moreover, both proliferating and quiescent cells may experiment apoptosis, i.e. programmed cell death. The only nonlinear term is a recruitment term of quiescent cells going back to the proliferating phase. In this work we start proving global existence, uniqueness and positiveness of the solutions of the initial value problem. We rewrite our system in an abstract form and show that some linear operator is the infinitesimal generator of a positive strongly continuous semigroup. On the other hand we use the standard semilinear formulation for the nonlinear (abstract) equation and obtain a unique global positive solution for any positive initial condition in L1. We also prove the existence and uniqueness of a nontrivial steady state of our system under suitable hypotheses. As it is often done in similar situations, the problem is related to proving the existence (and uniqueness) of a positive normalized eigenvector. This eigenvector corresponds to the dominant eigenvalue of a certain positive linear operator parameterized by the value of the (one dimensional) feedback variable G. The existence of both dominant eigenvalue and (unique) positive eigenvector is given by a version of the infinite dimensional Perron-Frobenius theorem. We include numerical simulations based on the integration along characteristic lines. With the help of these numerical simulations we find instability of the steady state for parameter values compatible with the ones which give instability in the finite dimensional model. We also include a computation showing the existence of cyclin-independent solutions for a very particular choice of the parameter values and functions defining the model.

Finally we use the so-called cumulative or delayed formulation of the structured population dynamics. In particular we have considered a different version of the model studied before, where one assumes that proliferating cells can become quiescent only once opposed to the other approach where these transitions can occur infinitely many times and moreover, we also assume that there is a particular value x of the cyclin content that separates cells which still cannot divide from the others which are able to divide. The model equation turns out to be a delay equation relating the current values of these variables with their history (their value in the past). Using this approach, one can prove existence and uniqueness of solutions of the initial value problem, and the linear stability principle by means of a semi-linear formulation in the framework of dual semigroups.