Síntesi i funcionalització d’o-carborans i metal·locarborans com a nuclis de dendrons i dendrímers. Aplicacions en medicina.

Abstract

La recerca que s’exposa en aquest treball de tesi es divideix en quatre parts: (1) el desenvolupament d'estratègies sintètiques per obtenir orto-carborans funcionalitzats sobre els vèrtexs de bor per tal d’aconseguir nanopartícules tipus arborol, (2) la síntesi i la caracterització d'un conjunt de clústers de bor simultàniament substituïts sobre els vèrtexs de carboni i els de bor, amb la finalitat de proporcionar precursors dendrítics versàtils que continguin grups funcionals terminals sobre els que serà possible assolir noves generacions, (3) síntesi d’orto-carborans Cc-iodats per avaluar la reactivitat en front de complexos fosfinidenoids de tungstè Li/Cl, (4) preparació de ciments ossis altament radioopacs per ser utilitzats en Vertebroplàstia mitjançant l'addició d’orto-carborans B-iodats. El primer objectiu d'aquest treball va ser l'estudi de les diferents vies de síntesi per funcionalitzar orto-carborans B-iodats, per les seves potencials aplicacions en els camps de la medicina i dels biomaterials . Aleshores, mitjançant reaccions d’acoblament creuat de Kumada és possible per substituir els àtoms de iode per grups orgànics apropiats, de tal manera que, l’orto-carborà funcionalitzat que se n’obté es pot concebre com un nucli dendrític robust amb diverses ramificacions que pot oferir una plataforma única per a la construcció de molècules grans amb un control total sobre la posició de els substituents. El creixement de les estructures multibranca o arborols, on el nucli és una estructura d’orto-carborà, és ara possible gràcies a la síntesi de compostos que porten grups orgànics funcionals a la perifèria, com l’hidroxil, el clorur, el bromur, el tosil, l’àcid carboxílic o grups èster. Un nou tipus de metal·lodendrímers polianiònics poli-(alquil-èter) han estat també preparats utilitzant la reacció d'obertura de l'anell del [3,3’-Co(8-OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)]. Aquest compost té un àtom d'oxigen unit a la posició del vèrtex B(8) amb una càrrega positiva i aquesta posició és susceptible a l'atac d’agents nucleòfils, com ara el grup alcoholat, que s’obté a partir de la desprotonació dels grups alcohol terminal (-OH) dels derivats di-, tetra -i hexa ramificats de l’o-carborà. El procés de degradació dels derivats de l’o-carborà closo B-iodats i B-alquilats amb agents bàsics genera els corresponents homòlegs nido i la subsegüent reacció de complexació amb cobalt dóna una substitució regioselectiva sobre els àtoms de bor del cobaltabis-dicarballur. En aquest treball es presenta, per primera vegada, una sèrie de compostos ben definits i caracteritzats, derivats del cobaltabis-dicarballur, que proporcionen una seqüència artificial de descens del potencial entre grups donadors i receptors d'electrons, de compostos estructuralment molt similars. El creixement electroquímic del PPy dopat amb derivats poliiodats del cobaltabis-dicarballur mostra que el creixement dels polímers té poca dependència del nombre d’àtoms de iode però, en canvi, dependrà en gran mesura del seu E1/2(CoIII/CoII). Finalment, els clústers de bor sintetitzats 4,5,7,8,9,10,11,12-I8-closo-1,2-C2B10H4 i 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8, han estat provats com a additius de contrast als raigs X en ciments ossis acrílics radioopacs per ser utilitzats en la tècnica de la Vertebroplàstia. S’ha realitzat una comparació de les principals propietats físiques i químiques que proporcionen els ciments ossis comercials que incorporen sulfat de bari com a agent de contrast i els ciments ossis que contenen derivats B-iodats de l’o-carborà. S’ha arribat a la conclusió que el segon tipus de ciment ossi dóna lloc a masses menys viscoses (més fàcilment injectables), presenta una excel·lent biocompatibilitat in vitro, així com radioopacitat suficient per ser utilitzat en Vertebroplàstia.

The research explored in this Thesis work can be divided into four parts: (1) the development of synthetic strategies of multisubtituted ortho-carboranes on the boron vertexes in order to obtain arborol type functionalized unimolecular nanoparticles; (2) synthesis and characterization of a novel set of simultaneously Cc-disubstituted boron multisubtituted o-carborane derivatives, in order to afford new versatile dendritic precursors with terminal functional groups in which higher generations could be attained; (3) synthesis of Cc-iodinated o-carborane clusters to evaluate the reactivity towards Li/Cl phosphinidenoid tungsten complexes; (4) preparation of highly radiopaque bone cements for Vertebroplasty purpose by adding B-polyiodinated o-carboranes. The first aim of this work was the study of synthetic routes to functionalize B-iodinated ortho-carborane derivatives, which have possibilities in medicine and materials science. Functionalization reactions on 9,12-I2-closo-1,2-C2B10H10 and 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8 are accessible by the Kumada cross-coupling reaction, which allows the introduction of several organic moieties into the boron vertexes, such as allyl, phenyl or phenylethynyl unites. By substitution of iodine with the appropriate organic groups, the o-carborane cluster can be envisaged as a robust dendritic core for multiple and diverse types of ramifications, which may offer a unique platform for the construction of large molecules with full control over the position of the substituents. The growth of multibranched structures, or arborols, where the core is an ortho-carborane framework, is now open with the synthesis of compounds bearing functional organic moieties such as hydroxyl, chloride, bromide, tosyl, carboxylic acid, and ester groups on the periphery. Two or four arms may be densely appended to the cluster through four boron vertexes located at a compact area of the cluster, whilst the two C–H vertices occupying the two positions furthest away from them remain ready for further functionalization or complexation. A novel type of polyanionic poly-(alkyl-ether) metallodendrimers has also been prepared by using the ring opening reaction of the 8–dioxanate in [3,3’-Co(8-OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)]. This compound has an oxygen atom bonded to the B(8) vertex with a positive charge and this position is susceptible to the attack by nucleophiles, such as alcoholate functions obtained by deprotonation of the terminal alcohol groups (−OH) of di-, tetra- and hexa-branched o-carborane frameworks. The basic degradation process of closo B-iodinated and B-alkylated o-carboranes generates the corresponding nido counterparts and subsequent complexation reaction with cobalt affords well defined regioselective boron substituted cobaltabisdicarbollides. In this work we show a first case of an artificial large downhill sequence with well defined and characterized, and structurally very similar, individual electron donors and acceptors made from a common frame, the cobaltabisdicarbollide. Electrochemical growth of PPy doped with polyiodinated cobaltabisdicarbollide frameworks has been performed showing that any differences in the growth of PPy will depend little on the number of iodine substituents and largely on their E1/2(CoIII/CoII). Finally, previously synthesized boron iodinated o-carborane clusters, 4,5,7,8,9,10,11,12-I8-closo-1,2-C2B10H4 and 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8, have been tested as X-ray contrast additives in radiopaque acrylic bone cements for Vertebroplasty technique. Comparison of main physical and chemical properties between B-iodinated o-carborane containing cement and commercial BaSO4 cement has been established, concluding that the iodinated cement exhibited less viscous dough phase, excellent cell-compatibility in vitro, as well as sufficient radiopacity in a realistic experimental set-up.