Estudios de polimorfismos genéticos TNF-alfa (238 y 308), IL-10 (1082), MTHFR (677) y del DAS-28, como predictores de la respuesta al tratamiento con Infliximab, en la Artritis Reumática.

Abstract

La importancia de la artritis reumatoide como enfermedad crónica y progresiva, prevalente e incapacitante, plantea el problema de establecer un tratamiento efectivo y precoz para ralentizar en lo posible el curso de la enfermedad y evitar la utilización de medicamentos innecesarios teniendo en cuenta que los medicamentos biológicos de última generación no están exentos de reacciones adversas importantes.<br/>En este trabajo se aborda la capacidad de los polimorfismos en los genes del TNF-alfa en las posiciones 238 y 308, de la Interleukina-10 en la posición 1082, de gen de la metilen-tetra-hidro-folato-reductasa (MTHFR) en la posición 677, así como del indicador DAS28 como predictores de la respuesta al tratamiento con infliximab en los pacientes con Artritis Reumatoide.<br/>Se trata de un estudio observacional prospectivo-retrospectivo sobre 74 pacientes, a los que se le ha realizado un seguimiento clínico durante unas 30 administraciones del fármaco, aproximadamente unos 4 años, según protocolo habitual de utilización (0, 2 semanas, 4 semanas, y luego cada 8 semanas).Se han agrupado los pacientes en función de su grado de respuesta al tratamiento con infliximab, clasificándose a los pacientes en tres grupos; pacientes respondedores, no respondedores y respondedores temporales que son aquellos que inicialmente han respondido al tratamiento, pero que durante el seguimiento, atendiendo al juicio clínico de los reumatólogos, siendo este la variable independiente del estudio. Se recogen, entre otros, los parámetros clínicos habituales necesarios para el cálculo del DAS28, y que son la Velocidad de sedimentación sanguínea (VSG), el número de articulaciones dolorosas, el número de articulaciones tumefactas, el estado general valorado por el enfermo, y finalmente las reacciones adversas acontecidas durante el seguimiento.<br/>La determinación de los polimorfismos genéticos se ha realizado mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).<br/>Para el tratamiento estadístico de los polimorfismos se han realizado análisis de frecuencia, y para la comparación de los datos clínicos entre los grupos de pacientes, tanto basales como tras cada administración, se ha realizado un análisis de la varianza, determinandose con posterioridad los grupos diferenciados mediante pruebas de diferencia mínima significativa (DMS) y Bonferroni y para determinar la evolución a lo largo del tiempo del DAS28 se realiza un análisis lineal multivariante, con posterior comparación entre las distintas administraciones mediante DMS y Bonferroni.<br/>Los resultados obtenidos a partir de los análisis de frecuencias parecen indicar que la influencia de los polimorfismos estudiados, el sexo, el factor reumatoide y las causas de finalización del tratamiento, no tienen relación significativa con la mejor o peor respuesta al tratamiento.<br/>Así mismo, la correlación entre la valoración clínica del reumatólogo y la valoración según el indicador DAS-28 no parece ser alta, por lo que se plantean posibles limitaciones para la utilización de este indicador, como serían la forma en que se establece el valor basal de partida, ya que las variaciones antes de iniciar el tratamiento pueden ser muy significativas y de una magnitud similar a las que este indicador registra cuando se produce respuesta al tratamiento. Así mismo, el tiempo de evolución necesario y conveniente para observar la totalidad de de la eficacia del tratamiento puede no ser suficiente tal y como se lleva a cabo actualmente. Finalmente el hecho de que este indicador no tenga en cuenta la intensidad de partida de la enfermedad, son elementos de controversia en la utilización de este indicador.<br/>Así mismo se propone la conveniencia de utilizar el %DAS28 como elemento de valoración de la respuesta al tratamiento con Infliximab, pues parece que esta simple transformación es capaz de predecir de forma más precoz que el DAS-28, la respuesta de los pacientes.

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic chronic inflammatory disease that mainly affects the synovial joints and that has a worldwide prevalence of 1%, affecting women and men disproportionately (2:1, respectively). Early, aggressive disease management is critical for halting disease progression and joint destruction in these patients. Biologic therapies represent more affective and tolerable treatment options than clasical antirheumatic drugs. Currently, two classes of biologic agents are approved for RA: tumor necrosis factor (TNF) inhibitors and interleukin-1 receptor antagonists. In the present study we have investigated whether two polymorphisms in the promoter region of the TNF-alpha gene (-308 G/A and -238 G/A), one of the interleukin-10 gene (IL-10)( -1082 G/A), and one of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)(-677C/T), as well as the DAS28 index can be used as predictive on the response of RA patients to infliximab (a TNF-alpha inhibitor) treatment. This is an observational prospective/retrospective non-randomized clinical follow-up study on 74 RA patients submitted to infliximab treatment following the standard protocol (0, 2, 4 and 8 weeks and then 1 dose every 8 weeks) for a total of 30 doses. Depending on the clinical response to the drug (the independent variable of the study) patients were considered responders, non-responders and temporarily responders. Data on standard clinical parameters needed for DAS28 calculation were collected, including Globular Sedimentation Speed, number of painful and tumefied joints, general wellness state self-evaluated by the patient and, finally, adverse reactions to the drug observed along treatment period. Genetic polymorphisms were studied by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphisms analysis, and the significance of difference in allele frequency calculated. To compare the evolution of DAS28 index a lineal multivariate analysis was performed. A statistical relationship between the evolution of RA in response to the infliximab treatment and allele frequency of the different polymorphisms or between infliximab treatment and clinical and laboratory parameters studied could not be found. Moreover, there are controversial elements as to the convenience to use DAS28 as an index to evaluate the response to infliximab treatment