Implicación del cromosoma X en el retraso mental hereditario: Identificación y caracterización de genes candidatos.

Abstract

El término retraso mental se emplea para definir las dificultades en la adquisición de procesos cognitivos y adaptativos que presenta un determinado porcentaje de la población. Este porcentaje oscila en torno al 0,3%-0,5% para los casos graves a moderados y asciende al 2%-3% si se consideran también los casos leves. El retraso mental constituye, por tanto, un problema social y sanitario que se agrava en ambos sentidos cuando se trata de una condición hereditaria. Diversos estudios señalan desde hace años que, en concreto, el retraso mental ligado al cromosoma X es una de las principales causas de déficit psíquico leve y moderado, con una incidencia acumulada estimada en 1:300 a 1:600 varones. Dentro del retraso mental se distinguen, además, formas sindrómicas, cuando éste aparece asociado a otros síntomas de tipo somático, comportamental, neurológico o metabólico, o inespecíficas, si es el único síntoma que presenta el paciente. En este trabajo se ha abordado el análisis de varias familias afectadas de retraso mental inespecífico ligado al cromosoma X, así como de una familia afectada por el síndrome de Prieto, otra afectada por el síndrome de Lenz, y un paciente esporádico con síndrome de Coffin-Lowry. El análisis se ha centrado principalmente en dos regiones: Xp22 en los casos inespecíficos, y Xq11.4 en los sindrómicos, aunque también se han analizado dos genes en Xq24-q25. En la región cromosómica Xp22 se ha estudiado una región de 2,82 Mb, candidata a albergar el gen mutado en 6 familias. Esta región contiene 19 genes, de los que 13 fueron analizados en dichas familias por ser los mejores candidatos. En uno de ellos, FLJ14503, se ha detectado el cambio c.1734G>T, que no ha podido ser identificado en secuencias de las bases de datos ni en muestras procedentes de controles no afectados de retraso mental. Su análisis ha permitido clasificar la proteína que codifica como una nueva proteína asociada a microtúbulos, pero su implicación en el retraso mental aún no ha sido probada, dado que el análisis en células CHO-K1 de la localización subcelular de la proteína, así como del efecto de su sobreexpresión, no ha permitido todavía catalogar dicho cambio como patológico. <br/>En la región Xp11.4 se analizaron mediante secuenciación otros 13 genes, sin que ninguno de ellos haya podido ser relacionado hasta el momento con el síndrome de Prieto. Tampoco el análisis cuantitativo de 6 de ellos mostró diferencias significativas entre la expresión de pacientes y controles. <br/>El análisis del caso esporádico de síndrome de Coffin-Lowry ha permitido identificar una inserción de un elemento LINE L1 defectivo en el gen RPS6KA3 como la causa molecular de la patología presentada por el paciente. La inserción se ha producido cerca del sitio dador del intrón 3, provocando el skipping del exón 4, lo que conlleva un desplazamiento de la pauta de lectura y la aparición de un codón de parada prematuro.<br/>En el caso de la familia afectada por el síndrome de Lenz, se ha identificado la mutación responsable en el gen PQBP1, situado en Xp11.23. De esta forma se amplían tanto la heterogeneidad alélica de este gen, responsable de otros síndromes y de retraso mental inespecífico, como la heterogeneidad génica del síndrome de Lenz, por tratarse del tercer locus asociado a esta enfermedad.

Due to its relative high prevalence, mental retardation constitutes a social and a health problem, and it worsens in the case of hereditary conditions. Several studies have shown that X-linked mental retardation can especially be regarded as one of the major causes of mild to moderate intellectual handicap, showing a cumulative incidence of 1:300 to 1:600 males. In this work we have analysed nine different families: seven of them were affected by non-specific X-linked mental retardation, one suffered from Prieto syndrome and another from Lenz syndrome. In addition, a sporadic patient of Coffin-Lowry syndrome was analysed for mutations in the RPS6KA3 gene. In the case of the non-specific forms, we focused mainly in the Xp22 region, where 13 genes were screened for mutations. The patients of one family displayed a nucleotide change in one of these genes (FLJ14503), that could not be found neither in database sequences nor in control samples. Analysis of the protein encoded by this gene revealed that it might be a novel microtubule associated protein, but its implication in mental retardation remains yet to be proven. Two other genes were screened in Xq24-q25, but no mutations were found. In order to identify the gene responsible for the Prieto syndrome, 13 genes in the Xp11.4 region were screened by sequencing, but none of them could be implicated in the disease. A two base pair deletion in the PQBP1 gene was found to be the cause of the disease phenotype in the Lenz syndrome affected patients. This finding does not only broaden the allelic heterogeneity already described for PQBP1 mutations, it also increases the genetic heterogeneity of the Lenz syndrome itself, as PQBP1 would be the third locus associated with the disease. Analysis of the RPS6KA3 gene showed a de novo insertion of a defective LINE L1 element as the responsible mutation in the Coffin-Lowry patient. The element has inserted close to the splice donor site of intron 3, leading to the skipping of exon 4 in the processed mRNA and the disruption of the reading frame.