Stereoselective Synthesis of Cyclobutane Nucleoside Analogues

Abstract

Aquesta tesi doctoral s’emmarca dins un projecte dirigit a la síntesi de nous anàlegs de nucleòsids i la seva avaluació com a possibles agents antivírics. Concretament, la major part d’aquest treball es basa en la preparació d’anàlegs ciclobutànics de nucleòsids, utilitzant la reacció de fotocicloaddició [2+2] de 2(5H)-­‐furanones quirals a 1,1-­‐dietoxietilè com a pas clau de la seqüència sintètica per la construcció de l’anell de ciclobutà. Emprant aquesta metodologia, s’ha aconseguit la síntesi d’una nova família de nucleòsids conformacionalment restringits per la presència d’un anell de ciclobutà funcionalitzat. L’activitat biològica d’aquests nous compostos ha estat avaluada enfront de diferents virus, tot i que malauradament, cap ha mostrat activitat significativa. Precisament la manca d’activitat anti-­‐VIH tot i l’analogia estructural dels compostos sintetitzats amb fàrmacs que s’utilitzen per tractar aquesta malaltia (com el d4T), va promoure un estudi de docking del procés d’activació d’aquests nucleòsids així com de la seva interacció amb l’enzim transcriptasa inversa del VIH. A més a més, s’ha desenvolupat una nova ruta sintètica cap a anàlegs ciclobutànics de L-­‐nucleòsids, que ha permès la síntesi d’un nou grup d’aquests compostos. L’avaluació de la seva activitat biològica ha revelat una feble activitat anti-­‐influenza virus per un dels anàlegs, tot i que aquest nucleòsid també ha mostrat una elevada citotoxicitat. L’última part de la tesi recull la síntesi de double-­‐headed nucleosides, nucleòsids que presenten una nucleobase addicional en la seva estructura. Aquesta part de la tesi s’ha portat a terme durant una estada de tres mesos en el Nucleic Acid Center de la University of Southern Denmark.

This thesis is framed within a project that pursues the synthesis of novel nucleoside analogues and their evaluation as potential antiviral agents. Specifically, the main part of this work is devoted to the preparation of cyclobutane nucleoside analogues, using the [2+2] photocycloaddition reaction of chiral 2(5H)-­‐furanones to 1,1-­‐diethoxyethylene as a key step to construct the cyclobutane ring. Using this methodology, a new family of conformationally restricted nucleosides by the presence of a functionalized cyclobutane ring has been synthesized. The biological activity of these novel nucleosides against several viruses has been evaluated, although none of them showed significant activity. The lack of anti-­‐HIV activity of the newly synthesized compounds, despite their structural similarity with efficient drugs (e.g. d4T), prompted us to carry out a docking study to shed light on the activation process of these nucleosides as well as their binding with the enzyme reverse transcriptase from HIV. In addition, a new synthetic approach towards cyclobutane L-­‐nucleoside analogues has been developed, allowing the preparation of a new set of this class of compounds. These nucleosides have been screened for antiviral activity and although one compound exhibited weak activity against influeza viruses, it also showed significant cytotoxicity. The last part of the thesis is focused on the synthesis of double-­‐headed nucleosides, synthetic nucleosides featuring an additional nucleobase. This work has been carried out during a three-­‐month stay at the Nucleic Acid Center in the University of Southern Denmark (Odense).