Expressió i funció del receptor d’andrògens i de les seves unitats de transcripció alternatives en el càncer de pròstata i en la diabetis

Abstract

El càncer de pròstata és el segon tumor més freqüent i la segona causa de mort per malaltia oncològica en els homes del món occidental. Per a créixer, les cèl·lules epitelials del tumor necessiten els andrògens, les accions dels quals són mediades pel receptor d’andrògens, l’AR, un factor de transcripció que pertany a la família dels receptors hormonals esteroïdals. L’AR és clau en el desenvolupament del tumor de pròstata i per això és la major diana terapèutica en el tractament amb deprivació hormonal en aquesta patologia. La teràpia és efectiva durant un cert període de temps, però després els tumors esdevenen resistents a la castració, augmentant la seva agressivitat. La diabetis melitus (DM) s’ha associat amb un risc augmentat de patir nombrosos càncers. No obstant, diversos estudis demostren que la DM comporta menys risc de patir càncer de pròstata. Amb tots aquests antecedents en la literatura vam voler investigar quin paper jugava l’AR en el procés de l’hormonoresistència i si era un factor que influïa en el menor risc de patir càncer de pròstata en els pacients diabètics. Els resultats obtinguts en la tesi (gràcies a l’ús de models cel·lulars i un model animal xenograft de càncer de pròstata) demostren que hi ha un procés de metilació durant la supressió hormonal, però aquest procés només té lloc en el promotor de l’AR quan la supressió és constant i prolongada en el temps. A més a més s’ha comprovat que en absència d’hormones l’AR es localitza majoritàriament a la mitocòndria. Hem demostrat l’existència de 5 unitats de transcripció de l’AR, 3 de les quals no havien estat descrites anteriorment, que no presenten illes CpG i que podrien jugar un paper important en el càncer de pròstata i el seu progrés. Finalment vam comprovar que la hiperglicèmia redueix els nivells d’AR, a través de l’activació de NF-kB, per tant, els pacients diabètics tindrien menys risc de patir càncer de pròstata degut al silenciament de l’AR canònic. De tos els resultats obtinguts en la tesi podem concloure que el receptor d’andrògens té una gran importància en el desenvolupament i la progressió del càncer de pròstata i que és una molt bona diana per desenvolupar nous fàrmacs.

Prostate cancer is the second most common tumour and the second cause of cancer death in men in western world. To grow, tumour epithelial cells need androgens whose actions are mediated by androgen receptor, a transcription factor that belong to the family of hormonal receptors. AR is essential in the development of prostate cancer and for this reason is the main target in most of the therapies of the tumour. Androgen depletion is effective for a certain period of time but at the end the tumors become resistant to castration, increasing their aggressiveness. Diabetes mellitus (DM) is associated with an increased risk of developing many cancers. However, several studies show that the DM carries less risk of prostate cancer. With all this background in literature we wanted to investigate the role played by AR in the process of hormone resistance and if it AR was a key factor in the reduced risk of prostate cancer in diabetic patients. Our results show that there is a process of methylation during hormonal suppression but it only occurs in AR promoter when the androgen ablation is prolonged in time. In addition, it was found that in the absence of hormones AR is located basically in mitochondria. We have demonstrated the existence of 5 transcription units of the AR, 3 of which had not been previously described, with no CpG islands. These new transcription units could play an important role in prostate cancer and its progression. Finally we found that hyperglycemia reduces AR levels through the activation of NF-kB, so diabetic patients have less risk of prostate cancer due to silencing of canonical AR. As a summary, our results indicate that the androgen receptor has a important role in the development and progression of prostate cancer and is a key target for developing new drugs.