Influencia de la citoquina Interleuquina 6 (IL-6) adipocitaria y muscular en el control del metabolismo

Abstract

La interleuquina -6 (IL-6) es una citoquina pleiotrópica cuya función principal se da en el sistema inmune en el control de la inflamación. Realiza importantes funciones en la homeostasis del sistema nervioso central (SNC), en la respuesta al ejercicio físico e incluso en el metabolismo (particularmente en funciones relacionadas con la insulina). Diversos estudios han demostrado que la IL-6 podría tener un papel en el control del peso corporal tanto a nivel de SNC como periférico, aunque no está claro si la IL-6 endógena que participa en la regulación del peso corporal a nivel del SNC procede del mismo SNC o bien de la periferia. La IL-6 secretada por tejidos periféricos no inmunológicos podría tener un papel importante y esto es actualmente motivo de debate. En la última década se ha puesto de relevancia la capacidad del músculo esquelético de secretar mioquinas. La IL-6 es la principal mioquina producida y liberada durante la contracción muscular por lo que se ha postulado que podría ser un factor que media los efectos del ejercicio a nivel metabólico. El tejido adiposo también la produce y secreta siendo la principal fuente de IL-6 en situaciones no inflamatorias. Dado el importante papel que juegan el músculo esquelético y el tejido adiposo en el control del metabolismo y que ambos son los principales órganos secretores de IL-6 en situaciones no inflamatorias, decidimos estudiar el papel de de la IL-6 producida por estos tejidos en el metabolismo y en el control del peso corporal. Para ello desarrollamos dos modelos de knock-out condicionales para la IL-6: uno en el músculo esquelético y el otro en el tejido adiposo. Estos animales se han caracterizado en condiciones basales y en respuesta a una dieta en grasas. Se hizo el seguimiento del peso y de la ingesta, se estudió la respuesta a la glucosa y a la insulina y se analizó el peso de diferentes tejidos, los niveles varios metabolitos y hormonas y la expresión de algunos genes implicados en el metabolismo y en la inflamación. Los datos obtenidos muestran que la deficiencia de IL-6 tanto muscular como adipocitaria tiene efectos dependientes del sexo. No se observaron alteraciones en el crecimiento en ninguno de los modelos pero sí diferencias en la ganancia de peso. Los machos deficientes en IL-6 muscular engordaron menos que sus controles y en el caso de las hembras se observó lo contrario. Estas diferencias se exacerbaron en los animales alimentados con la dieta grasa. Por lo que respecta a la deficiencia de IL-6 adipocitaria los efectos en la ganancia de peso sólo se vieron en los ratones alimentados con dieta grasa en donde la deficiencia de IL-6 sólo mostró efecto significativo en las hembras que ganaron menos peso que las controles. El estudio de la ingesta y de los neuropéptidos hipotalámicos que controlan la ingesta y el gasto energético sugiere que los efectos de la IL-6 se darían sobretodo en el control del gasto energético y no tanto por cambios en la ingesta. Así, en condiciones basales los machos deficientes en IL-6 muscular presentaron un perfil de activación del gasto energético y en las hembras lo contrario. Por lo que se refiere a la deficiencia de IL-6 adipocitaria, aunque no hubo diferencias en el peso, sí las hubo en los neuropéptidos hipotalámicos. En resumen, la IL-6 tiene efectos en el control de la homeostasis energética a nivel central y periférico. La disminución de los niveles plasmáticos de IL-6, según su origen, tiene diferentes efectos a nivel local regulando la expresión de otro u otros factores que probablemente sea o sean los responsables de los efectos observados.

Interleukine 6 is a pleiotropic cytokine whose main function is regulating inflammation in the immune system. However, IL-6 also affects the central nervous system (CNS), and it participates in the exercise response and in metabolism (mainly insulin-related functions). Several studies show that IL-6 could have a role in the control of body weight in both the CNS and the periphery. It is unknown, and currently the matter of debate, whether CNS-acting IL-6 is produced in situ or elsewhere. It would then be possible that IL-6 produced by non-immunologic tissues had an important role in the control of body weight. In the last few decades, it has been shown that skeletal muscle produces and secretes myokines. IL-6 is the most abundant and it is produced during muscular contraction, possibly participating in some of the exercise-induced metabolic changes. Adipose tissue also produces and secretes this cytokine and it is the main source of IL-6 in non-inflammatory conditions. Skeletal muscle and adipose tissue play an important role in metabolism. These tissues are also the main source of IL-6 in non-inflammatory conditions. That is why we decided to investigate the metabolic role of IL-6 produced by these tissues and its actions in the control of body weight. We generated two different IL-6 conditional knock-outs: one in the skeletal muscle and the other in the adipose tissue. These animals were characterized in basal conditions and after being fed a high fat diet. Body weight and food intake were measured. Glucose and insulin response were studied. Several tissues were weighted. Some metabolites and hormones levels and metabolic and inflammatory gene expression were also analyzed. In both models IL-6 deficiency had a sex-dependent effect. Our data suggest that these mice had a normal growth. However, there were changes in body weight gain. Muscular IL-6 deficient mice gained less weight than controls, whereas in females the opposite occurred. These differences were exacerbated in mice fed a high fat diet. Regarding the adipose IL-6 deficiency model, adipose IL-6 deficiency only had an effect in body weight in mice fed a high fat diet. Thus, knockout females showed resistance to obesity, gaining less weight than controls. In males this effect was smaller and not significant. Food intake and hypothalamic neuropeptides controlling food intake and energy expenditure were analyzed, too. Our data suggest that body weight changes would be mainly caused by changes in energy expenditure rather than by changes in food intake. Thus, in basal conditions muscular IL-6 deficient males showed energy expenditure activation and in females the opposite occurred. In the case of adipose IL-6 deficiency, although body weight gain in basal conditions was unchanged, hypothalamic neuropeptide expression was altered. In conclusion, IL-6 has either central or peripheral effects on the control of energy homeostasis. Decreased levels of IL-6 have, depending on their origin, different local effects in the regulation of other factors that probably caused the observed changes.