Efecto de los polifenoles sobre la respuesta a estrés de retículo endoplasmático en células hepáticas. Estudios in vitro e in vivo

Abstract

Endoplasmic reticulum (ER) stress response, also called UPR (Unfolded Protein Response), has an important role either in liver lipid metabolism and hepatic steatosis, which is the hepatic manifestation of the Metabolic Síndrome (MS). It has been reported that some polyphenols reduce lipid acumulation in vitro and in vivo. In contrast, saturated fatty acids rich-diet promotes UPR activation and hepatic steatosis in vivo. Due to the intersection of the ER stress signaling pathways and hepatic lipid metabolism, we hypothesized that the polyphenols ability to reduce lipid accumulation induced by saturated fatty acids treatment could be mediated by a reduction in the UPR in vivo and in vitro. The results suggest that grape seed proantocianidins extract (GSPE) and docosahexaenoic acid (DHA) are able to reduce ER stress in a rat model of diet-induced obesity. Surprisingly, in HepG2 cells acute treatments, resveratrol (RSV) enhanced both toxicity and apoptosis induced by palmitate. Elucidation of the molecular mechanisms that participate in this effect led us to study the membrane saturation and, specifically, the enzyme SCD1 as an important target in the action of this polyphenol. The impairment in the capacity to “mobilize” the cellular saturation activated UPR mechanisms and the related apoptosis. In contrast to what obtained in acute treatments, the chronic RSV preconditioning has a protective effect in palmitate-induced ER stress in HepG2 cells due to a decrease in pro-apoptotic molecules (PUMA, CHOP) expression and, thus, an improvement in the adaptive ability of these cells against stronger ER stress inducers.

La respuesta a estrés de retículo endoplasmático (RE), también conocida como UPR (del inglés, Unfolded Protein Response), tiene un papel muy destacado en el metabolismo lipídico hepático, así como en la esteatosis hepática. Se ha descrito que los polifenoles reducen la acumulación lipídica in vitro e in vivo. Por otra parte, se ha observado que una dieta rica en ácidos grasos saturados promueve la activación de la UPR y la esteatosis hepática in vivo. Debido a la interacción existente entre las vías de señalización de estrés del RE y la regulación de la lipogénesis hepática, en esta tesis nos planteamos demostrar si la capacidad de los polifenoles para reducir la acumulación lipídica inducida por el tratamiento con ácidos grasos saturados podría ser mediada en parte por una disminución en la respuesta a estrés de RE in vivo e in vitro. En conclusión, los resultados de esta tesis sugieren que las proantocianidinas de la pepita de uva (GSPE) y el DHA tienen capacidad para reducir el estrés de RE en ratas modelo de obesidad. Sorprendentemente, los tratamientos agudos con resveratrol (RSV) en células HepG2 exacerbaron la toxicidad y apoptosis producida por el palmitato. La elucidación de los mecanismos moleculares que participan en dicho efecto apuntó a la saturación de la membrana y concretamente a la enzima SCD1 como diana importante en la acción del polifenol. La afectación en la capacidad de “movilización” de la saturación celular disparó los mecanismos de estrés de RE y la correspondiente apoptosis. En contraposición a lo obtenido en experimentos agudos, el precondicionamiento crónico con RSV tiene un efecto protector frente al estrés de RE inducido por palmitato en células HepG2 debido a una disminución en la expresión de moléculas proapoptóticas (CHOP, PUMA) y, por tanto, a una mejora en la capacidad adaptativa de estas células frente a posibles inductores de estrés de mayor magnitud.